推荐剂量

本品的推荐剂量为每日一次口服 100 mg（与食物同服或不同服），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性

应整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割药片。若药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，请勿服用。

每天在大致相同的时间服用本品。如果错过了某次剂量，可以补服漏服的剂量，除非距下次给药时间在 4 小时以内。不要一次服用两次剂量药物以补服漏服的剂量。

如果在服用本品后发生了呕吐，不要服用追加剂量，应在下一次给药时间继续服用推荐剂量。

针对不良反应的剂量调整

推荐的剂量降低方法如下：

· 第一次降低剂量：每日一次口服 75 mg

· 第二次降低剂量：每日一次口服 50 mg

对于不能耐受每日一次口服 50 mg 的患者，则永久停用本品。

合用强效 CYP3A 诱导剂

本品禁用于正在服用强效 CYP3A 诱导剂的患者。停用强效 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期后，开始服用本品（见【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。

合用中效 CYP3A 诱导剂

避免本品与中效 CYP3A 诱导剂合用。如果不能避免与中效 CYP3A 诱导剂合用，则应将本品剂量增加至 125 mg 每日一次（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

针对强效 CYP3A 抑制剂的剂量调整

避免本品与强效 CYP3A 抑制剂合用。如果不能避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，则应将本品的起始剂量从每日一次口服 100 mg 减至每日一次口服 75 mg。

如患者因不良反应而将每日口服剂量减至 75 mg，并开始服用强效 CYP3A 抑制剂，则应将本品剂量减至每日一次口服 50 mg。

如果停止合用强效 CYP3A 抑制剂，则应将本品剂量（在停用强效 CYP3A 抑制剂的 3 个血浆半衰期后）增至开始使用强效 CYP3A 抑制剂之前的剂量（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

针对氟康唑的剂量调整

避免本品与氟康唑合用（见【药代动力学】）。如果不能避免合用，则应将本品的起始剂量从每日一次口服 100 mg 减至每日一次口服 75 mg（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

肝损害

对于轻度肝损害的患者，不建议进行剂量调整（总胆红素 ≤ 正常值上限 [ULN] 伴 AST > ULN，或者总胆红素 > 1 至 1.5 × ULN 伴任何 AST）。尚未确定本品对于中度（总胆红素 ≥ 1.5 至 3.0 × ULN 伴任何 AST）或重度（总胆红素 > 3.0 × ULN 伴任何 AST）肝损害患者的推荐剂量（见【药代动力学】）。

肾损害

对重度（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 [CLcr] 为 15 至 <30 mL/min）肾损害患者给予本品时应将本品的起始剂量从每日一次口服 100 mg 减至每日一次口服 75 mg。（见【药代动力学】）。对于轻度或中度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CLcr 为 30 至 89 mL/min）的患者，不建议进行剂量调整（见【药代动力学】）

合用强效 CYP3A 诱导剂的严重肝脏毒性风险

接受本品单次给药和利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）多次每日给药的 12 名健康受试者中有 10 名出现了严重肝脏毒性。50% 的受试者出现 4 级丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶（AST） 升高，33% 的受试者出现 3 级 ALT 或 AST 升高，8% 的受试者出现 2 级 ALT 或 AST 升高。ALT 或 AST 升高发生在 3 天内并在中位时间 15 天后（7 至 34 天）恢复到正常范围内；3 或 4 级 ALT 或 AST 升高的受试者中位恢复时间为 18 天，2 级 ALT 或 AST 升高的受试者中位恢复时间为 7 天（见【药物相互作用】）。

本品禁用于正在服用强效 CYP3A 诱导剂的患者。停用强效 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期后，开始服用本品（见【禁忌】和【药物相互作用】）。

中枢神经系统影响

服用本品的患者可能会发生广泛的中枢神经系统 (CNS) 影响。这些影响包括癫痫发作、精神影响和认知功能、情绪（包括自杀想法）、言语、精神状态和睡眠改变。总体而言，在临床研究中接受本品 100 mg 每日一次的 476 名患者中，有 52% 发生了中枢神经系统影响（见【不良反应】）。有 28% 发生了认知影响；这些事件中有 2.9% 为重度影响（3 或 4 级）。有 21% 的患者出现了情绪影响；这些事件中有 1.7% 为重度影响。有 11% 的患者出现了言语影响；这些事件中有 0.6% 为重度影响。有 7% 的患者出现了精神影响；这些事件中有 0.6% 为重度影响。有 1.3% 的患者出现了精神状态改变；这些事件中有 1.1% 为重度影响。有 1.9% 的患者出现癫痫发作，有时与其他神经系统疾病相关。有 12% 的患者出现睡眠影响。任何 CNS 影响首次出现的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。总体而言，2.1% 的患者因 CNS 影响需要永久停用本品；10% 的患者需要暂时停用，8% 的患者需要降低剂量。

根据严重程度暂停用药并以相同剂量或降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见【用法用量】）。

高脂血症

在接受本品给药的患者中可能出现血清胆固醇和甘油三酯升高的情况（见【不良反应】）。在 476 名接受本品 100 mg 每日一次给药的患者中，有 18% 发生了 3 或 4 级总胆固醇升高，有 19% 发生了 3 或 4 级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发生时间为 15 天。在研究 B7461001 和研究 B7461006 中的胆固醇和甘油三酯升高的患者中，约 4% 和 7% 的患者需要暂时停用本品，1% 和 3% 的患者需要降低剂量。有 83% 的患者需要开始服用降脂药物，开始服用这类药物的中位时间为 17 天。

在高脂血症患者中开始使用或增加降脂剂的剂量。在开始服用本品之前，以及在开始服用本品之后第 1 和第 2 个月时监测血清胆固醇和甘油三酯，并在此后定期监测。对第一次出现的情况，暂停并以相同剂量恢复给药；根据严重程度，对复发的情况，以相同剂量或降低一个剂量水平继续给药（见【用法用量】）。

房室传导阻滞

在接受本品给药的患者中可能会发生 PR 间期延长和房室 (AV) 传导阻滞（见【不良反应】和【药代动力学】）。在接受本品 100 mg 每日一次给药并且具有基线心电图 (ECG) 的 476 名患者中，有 1.9% 出现房室传导阻滞，且 0.2% 发生了 3 级房室传导阻滞并接受了起搏器植入。

在开始服用本品之前监测 ECG，并在此后定期监测。对于接受起搏器植入的患者，应暂停用药并以降低一个剂量水平或相同的剂量恢复给药。对于没有起搏器的患者，如果复发，应永久停用本品（见【用法用量】）。

间质性肺病/非感染性肺炎

本品给药可能会引起重度或危及生命的肺部不良反应，即间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。在接受本 品 100 mg 每日一次给药的患者中，有 1.9% 发生了 ILD/非感染性肺炎，其中 0.6% 的患者发生了 3 或 4 级 ILD/非感染性肺炎。4 名患者 (0.8%) 因 ILD/非感染性肺炎而停止服用本品。

对任何呼吸系统症状恶化且可能预示 ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者，立即诊断是否为 ILD/非感染性肺炎。如果怀疑患有 ILD/非感染性肺炎，应立即停用本品。对于与本品治疗相关的任何程度的 ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品（见【用法用量】）。

高血压

接受本品治疗的患者可能出现高血压（见【不良反应】）。在接受本品 100 mg 每日一次治疗的患者中，有 13% 出现了高血压，其中 6% 的患者出现了 3 或 4 级事件。至高血压发作的中位时间为 6.4 个月（1 天至 2.8 年），2.3% 的患者因高血压而暂停服用本品。

应在开始本品治疗之前控制血压，服药 2 周后监测血压，之后在本品治疗期间至少每月监测一次。根据高血压的严重程度暂停用药并降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见【用法用量】）。

高血糖

接受本品治疗的患者可能出现高血糖（见【不良反应】）。在接受本品 100 mg 每日一次治疗的患者中，有 9% 出现了高血糖，其中 3.2% 的患者出现了 3 或 4 级事件。至高血糖发作的中位时间为 4.8 个月（1 天至 2.9 年），0.8% 的患者因高血糖而暂停服用本品。

在开始本品治疗之前评估空腹血糖并在此后定期评估。根据高血糖的严重程度暂停用药并降低一个剂量水平恢复给药，或者永久停用本品（见【用法用量】）。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究的发现及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间向妊娠大鼠和兔灌胃给药，母体暴露量等于或低于推荐剂量每日一次 100 mg 下的人体暴露量（基于曲线下面积 (AUC)）的洛拉替尼时，导致畸形、胎盘植入后丢失率增加和流产。

应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因为本品在治疗期间和末次剂量后至少 6 个月可使激素避孕药失效。对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议在接受本品治疗期间及末次给药后 3 个月内使用有效的避孕措施（见【药物相互作用】、【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。

妊娠

风险总结

基于动物研究的发现及本品的作用机制（见【药理毒理】），妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿伤害。目前尚无本品在妊娠女性中使用的数据。在器官形成期间向妊娠大鼠和兔灌胃给药，母体暴露量等于或低于推荐剂量每日一次 100 mg 下的人体暴露量（基于 AUC）的洛拉替尼时，导致畸形、胎盘植入后丢失率增加和流产（见数据）。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群中，估计主要出生缺陷和流产在临床识别妊娠中的背景风险分别为 2% - 4% 和 15% -20%。

数据

动物数据

在大鼠和兔中进行了初步胚胎-胎仔发育研究，旨在研究器官形成期间给与洛拉替尼的影响。在兔中，剂量为 15 mg/kg（约为推荐剂量 100 mg 下人体暴露量的 3 倍）或更高时，洛拉替尼给药导致流产和妊娠完全丢失。剂量为 4 mg/kg（约为推荐剂量 100 mg 下人体暴露量的 0.6 倍）时，毒性包括着床后丢失率增加和畸形（包括四肢旋转、肾脏畸形、半球形头、高弓形上颚和脑室扩张）。在大鼠中，剂量为 4 mg/kg（约为推荐剂量 100 mg 下人体暴露量的 5 倍）或更高时，洛拉替尼给药导致妊娠完全丢失。剂量为 1 mg/kg（约等于推荐剂量 100 mg 下的人体暴露量）时，出现着床后丢失率增加、胎仔体重减轻和畸形（包括腹裂、四肢旋转、多指/趾和血管异常）。

哺乳期

风险总结

尚无有关人或动物乳汁中含有洛拉替尼或其代谢物以及对哺乳婴儿或产奶的影响的数据。由于哺乳婴儿存在发生严重不良反应的潜在可能性，因此应告知女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少 7 天内不要哺乳。

具有生育潜能的女性和男性

妊娠检查

对于具有生育能力的女性，在开始本品给药之前检查妊娠状态。

避孕

妊娠女性使用本品可能会引起胚胎-胎儿伤害。

女性

应告知具有生育能力的女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后至少 6 个月内使用有效的非激素避孕措施。建议具有生育能力的女性使用非激素避孕措施，因为本品可能使激素类避孕药失效（见【药物相互作用】）。

男性

基于遗传毒性的研究结果，对于女性伴侣具有生育能力的男性，应告知在接受本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内使用有效的避孕措施（见【药理毒理】）。

不孕

男性

基于动物研究的研究结果，本品可能会短暂损伤男性生育力（见【药理毒理】）。

遗传毒性：

洛拉替尼 Ames 试验结果为阴性，人淋巴母细胞 TK6 细胞的体外染色体畸变试验和大鼠骨髓体内微核试验结果阳性。

生殖毒性：

洛拉替尼未进行专门的生育力试验。在重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予洛拉替尼 15 mg/kg/天 和 7 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 8 倍、2 倍），雄性生殖系统可见睾丸、附睾和前列腺重量下降，睾丸小管变性/萎缩，前列腺萎缩、附睾炎症等。上述雄性生殖器官改变可恢复。

在大鼠和兔中，开展了洛拉替尼在器官形成期给药的初步的胚胎-胎仔发育毒性试验。兔给予洛拉替尼 15 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 3 倍）及以上剂量时，可导致流产和妊娠完全丢失；给予 4 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 0.6 倍）剂量时，毒性包括着床后丢失率增加和

畸形（包括前/后肢掌外/内翻、肾畸形、脑膜膨出、高颚穹和脑室扩张）。大鼠给予洛拉替尼 4 mg/kg（约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 5 倍）及以上剂量时，可导致妊娠完全丢失；给予 1 mg/kg（约相当于临床推荐剂量 100 mg 的人暴露量）剂量时，可见着床后丢失率增加、胎仔体重减轻和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/内翻、多指/趾和血管异常）。

致癌性：

洛拉替尼尚未开展致癌性研究。

其它毒性：

大鼠和犬分别给予洛拉替尼 15 mg/kg/天和 2 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为临床推荐剂量 100 mg 时人暴露量的 8 倍和 0.5 倍），可见动物腹部肿胀、皮疹、胆固醇和甘油三酯升高，伴随肝脏中胆管增生、扩张以及胰腺腺泡萎缩。上述毒性作用恢复期内可恢复。

在 EML4 与 ALK 变体 1 或 ALK 突变体（包括在 ALK 抑制剂治疗后进展的肿瘤中检测到的 G1202R 和 I1171T 突变）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可见洛拉替尼抗肿瘤活性。洛拉替尼在 EML4-ALK 颅内移植瘤模型小鼠中也可见抗肿瘤活性，并可延长小鼠生存期。洛拉替尼在体内模型中的整体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，并与抑制 ALK 的磷酸化相关。

在每日一次口服给药 10 mg 至 200 mg 剂量范围内（推荐剂量的 0.1 至 2 倍），稳态洛拉替尼最大血浆浓度 (Cmax) 按比例增加并且 AUC 的增加略低于药物增加比例。在推荐剂量下，癌症患者的平均[变异系数 (CV) %] Cmax 为 577 ng/mL (42%)，AUC0-24 h 为 5650 ng·h/mL (39%)。与单次给药相比，洛拉替尼口服清除率在稳态下有所增加，表明存在自身诱导。

吸收

100 mg 单次口服给药和 100 mg 每日一次口服给药后稳态下洛拉替尼的 Tmax 中位数分别为 1.2 小时（0.5 至 4 小时）和 2 小时（0.5 至 23 小时）。

与静脉给药相比，口服给药后平均绝对生物利用度为 81%（90% CI 75.7%，86.2%）。

食物的影响

随高脂肪、高热量餐（大约 1000 卡路里，其中 150 卡路里来自蛋白质，250 卡路里来自碳水化合物及 500 至 600 卡路里来自脂肪）给予本品对洛拉替尼的药代动力学没有临床意义的影响。

分布

在体外，洛拉替尼的浓度为 2.4 μM 时与血浆蛋白质结合率为 66%。血液-血浆比为 0.99。在单次静脉给药后，平均 (CV%) 稳态分布容积 (Vss) 为 305 L (28%)。

消除

在单次口服 100 mg 剂量本品后的平均血浆半衰期 (t½) 为 24 小时 (40%)。100 mg 单次口服给药后的平均口服清除率 (CL/F) 为 11 L/h (35%)，稳态时增加到 18 L/h (39%)，表明存在自身诱导。

代谢

在体外，洛拉替尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A4 代谢，一小部分通过 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 代谢。

在血浆中，通过洛拉替尼的酰胺和芳香醚键的氧化裂解产生的洛拉替尼苯甲酸代谢物 (M8) 占循环放射性的 21%。氧化裂解代谢物 M8 为药理学非活性产物。

排泄

单次口服 100 mg 放射性标记的洛拉替尼后，48% 的放射性在尿中回收（无变化形式 < 1%），41% 在粪便中回收（无变化形式约 9%）。

特殊人群

根据年龄（19 至 85 岁）、性别、人种/种族、体重、轻度至中度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CLcr 为 30 至 89 mL/min）、轻度肝损害（总胆红素 ≤ ULN 和 AST > ULN 或总胆红素 > 1-1.5 × ULN 和任何 AST）、或 CYP3A5 和 CYP2C19 的代谢物表现型，未观察到洛拉替尼药代动力学出现显著的临床变化。中度至重度肝损害（总胆红素 ≥ 1.5 × ULN 伴任何 AST）对洛拉替尼的药代动力学的影响尚不清楚。

重度肾损害患者

单次口服 100 mg 剂量的本品后，相比肾功能正常（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CLcr ≥ 90 mL/min）的受试者，重度肾损害（采用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CLcr 为 15 至 < 30 mL/min）受试者的洛拉替尼 AUCinf 增加了 42%。尚未在需要血液透析的终末期肾病患者中进行洛拉替尼的药代动力学研究。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法

强效 CYP3A 诱导剂对洛拉替尼的影响：接受 8 天利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂，还可激活 PXR）600 mg 每日一次给药（第 1 至 8 天）并在第 8 天接受本品 100 mg 单次口服给药，使洛拉替尼 AUCinf 平均值下降 85%，Cmax 下降 76%。在 3 天内出现 ALT 或 AST 2 至 4 级升高。50% 的受试者出现 4 级 ALT 或 AST 升高，33% 的受试者出现 3 级 ALT 或 AST 升高，8% 的受试者出现 2 级 ALT 或 AST 升高。7 至 34 天（中位数为 15 天）内 ALT 和 AST 恢复至正常限度范围内（见 【药物相互作用】）。

中效 CYP3A 诱导剂对洛拉替尼的影响：莫达非尼（一种中效 CYP3A 诱导剂）使单次口服 100 mg 剂量本品的 AUCinf 下降了 23%，Cmax 下降了 22%（见【药物相互作用】）。

强效 CYP3A 抑制剂对洛拉替尼的影响：伊曲康唑是一种强效 CYP3A 抑制剂，可使单次口服 100 mg 剂量本品的 AUCinf 升高 42%，Cmax 升高 24%（见【药物相互作用】）。

氟康唑对洛拉替尼的影响：同时口服本品（每日一次 100 mg）与氟康唑（每日一次 200 mg）后，氟康唑预计可使洛拉替尼的稳态 AUCtau 和 Cmax 分别升高 59% 和 28%（见【药物相互作用】）。

中效 CYP3A 抑制剂对洛拉替尼的影响：与维拉帕米或红霉素合用时，预计不会对稳态洛拉替尼药代动力学产生显著的临床影响。

洛拉替尼对 CYP3A 底物的影响 ：本品 150 mg 每日一次口服给药 15 天，可使咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）2 mg 单次口服给药的 AUCinf 下降 64%，Cmax 下降 50%（见【药物相互作用】）。

洛拉替尼对 CYP2B6 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使安非他酮（一种敏感的 CYP2B6 底物）100 mg 单次口服给药的 AUCinf 下降 25%，Cmax 下降 27%。

洛拉替尼对 CYP2C9 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使甲苯磺丁脲（一种敏感的 CYP2C9 底物）100 mg 单次口服给药的 AUCinf 下降 43%，Cmax 下降 15%。

洛拉替尼对 UGT1A 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使对乙酰氨基酚（一种 UGT1A 底物）100 mg 单次口服给药的 AUCinf 下降 45%，Cmax 下降 28%。

洛拉替尼对 P-gp 底物的影响：本品 100 mg 每日一次口服给药 15 天，可使非索非那定（一种 P-gp 底物）60 mg 单次口服给药的 AUCinf 下降 67%，Cmax 下降 63%（见【药物相互作用】）。

抑酸剂对洛拉替尼的影响：合用质子泵抑制剂雷贝拉唑 对洛拉替尼的药代动力学未产生显著的临床影响。

体外研究

洛拉替尼对 CYP 酶的影响：洛拉替尼是 CYP3A 的一种时间依赖性抑制剂，也是诱导剂，且它可以激活 PXR，体内净效应是诱导。洛拉替尼诱导 CYP2B6 并激活人组成型雄甾烷受体 (CAR)。洛拉替尼和主要的循环代谢物 M8 不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。M8 不抑制 CYP3A。

M8 不诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A。

洛拉替尼对尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UGT) 的影响：洛拉替尼和 M8 不抑制 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 或 UGT2B15。洛拉替 尼对转运蛋白系统的影响：洛拉替尼是一种 P-gp 抑制剂，并且可以激活 PXR（可能诱导 P-gp），体内净效应是诱导。洛拉替尼可抑制 有机阳离子转运蛋白 (OCT)1、有机阴离子转运蛋白 (OAT)3、多药物和毒素挤出物 (MATE)1 和肠乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)。洛拉替尼不抑制有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K 或全身性 BCRP。M8 不抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、

OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或 MATE2K。