本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结在不同肿瘤类型(n=2578，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌)汇总数据集中(纳武利尤单抗3mg/kg单药治疗)，最常见的不良反应(≥10%)为疲劳(30%)、皮疹(17%)、瘙痒(13%)、腹泻(13%)和恶心(12%)。大多数不良反应为轻至中度(1级或2级)。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。

不良反应汇总表纳武利尤单抗单药治疗患者(n=2578)汇总数据集中报告的不良反应参见表2。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)。未知(上市后数据尚无法预测)。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。

表2：纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应

• 感染及侵染：常见上呼吸道感染，偶见肺炎a、支气管炎

• 良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)：罕见组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi淋巴结炎)

• 血液及淋巴系统疾病：十分常见中性粒细胞减少a,b，偶见嗜酸性粒细胞增多

• 免疫系统疾病：常见输液相关反应c、超敏反应c，罕见过敏反应c，未知实体器官移植排斥反应

• 内分泌疾病：常见甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进，偶见肾上腺机能不全、垂体功能减退、垂体炎、甲状腺炎、糖尿病，罕见糖尿病酮症酸中毒

• 代谢及营养类疾病：常见食欲下降，偶见脱水、代谢性酸中毒，未知肿瘤溶解综合征i

• 肝胆系统疾病：偶见肝炎c，罕见胆汁淤积

• 神经系统疾病：常见周围神经病变、头痛、头晕，偶见多发性神经病变、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹)，罕见格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、脑炎a,c

• 眼科疾病：偶见葡萄膜炎、视力模糊、干眼，未知伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, VKH)h

• 心脏疾病：偶见心动过速，罕见心律失常(包括室性心律失常)d、房颤、心肌炎a,f

• 血管疾病：常见高血压，罕见脉管炎

• 呼吸系统、胸及纵膈疾病：常见肺炎a,c、呼吸困难a、咳嗽，偶见胸腔积液，罕见肺浸润

• 胃肠系统疾病：十分常见腹泻、恶心，常见结肠炎a、口腔炎、呕吐、腹痛、便秘、口干，偶见胰腺炎、胃炎，罕见十二指肠溃疡

• 皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹e、瘙痒，常见白癜风、皮肤干燥、红斑、脱发，偶见多形性红斑、银屑病、酒糟鼻、荨麻疹，罕见中毒性表皮坏死松解症a,f、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)a,f

• 肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见肌肉骨骼痛g、关节痛，偶见风湿性多肌痛、关节炎，罕见干燥综合征(Sjogren's syndrome)，肌痛、肌炎(包括多发性肌炎)a,f、横纹肌溶解a,f

• 肾脏及泌尿系统疾病：偶见肾小管间质性肾炎、肾功能衰竭(包括急性肾损伤)a,c

• 全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见疲乏，常见发热、水肿(包括外周性水肿)，偶见疼痛、胸痛

• 各类检查：常见体重下降

a 在已完成或正在进行的临床研究中已报告了致死病例。 b 实验室术语发生频率反映了实验室检测结果较基线恶化的患者比例。参见下文的“选定不良反应描述；实验室异常”。 c 在已完成或正在进行的临床研究中已报告了危及生命的病例。 d 在CTLA4/BRAF抑制剂治疗后的转移性黑色素瘤患者中，不考虑因果关系的心脏疾病系统器官分类，纳武利尤单抗组不良事件的发生频率高于化疗组。暴露人群每100人的年发生率是9.3 vs. 0；严重心脏事件在纳武利尤单抗组报告是4.9%的患者，而研究者选择治疗组为0。对于既往未经治疗的转移性黑色素瘤患者，纳武利尤单抗治疗组心脏不良事件的发生频率低于达卡巴嗪治疗组。除心律失常外其他均由研究者判断与纳武利尤单抗无关(房颤、心动过速和室性心律失常)。 e 皮疹是一个统称，包括斑丘疹、红斑疹、皮疹瘙痒、滤泡样皮疹、斑疹、麻疹样皮疹、丘疹、脓疱疹、丘疹鳞屑性皮疹、水泡疹、泛发性皮疹、剥脱性皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、银屑病性皮炎和药物疹。 f 汇总数据集之外的研究中报告。频率基于研究中的暴露量。 g 肌肉骨骼痛是一个统称，包括背痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、肢体疼痛和脊柱疼痛。 h 上市后事件(参见【注意事项】)。 i 临床研究和上市后报告

选定不良事件描述以下信息反映了汇总的纳武利尤单抗单药治疗数据(来自黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌)。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。

免疫相关性肺炎在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3.4%(87/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有0.8%(21/2578)和1.7%(44/2578)的患者报告。分别有0.7%(19/2578)和＜0.1%(1/2578)的患者报告了3级和4级病例。这些研究中报告了2例5级的病例(＜0.1%，2/2578)。至发生的中位时间为3.6个月(范围：0.2-19.6)。有31名患者(1.2%)需要永久停用纳武利尤单抗。60名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg(范围：0.5-17.6)，中位给药持续时间为3.4周(范围：0.1-13.1)。有63名患者(72.4%)病情缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围：0.1+-96.7+)；+表示删失观察。

免疫相关性结肠炎在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，腹泻或结肠炎或排便频率增加的发生率为13.1%(339/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有8.5%(220/2578)和3.0%(78/2578)的病例。1.6%(41/2578)的3级病例。这些研究中未报告4级或5级病例。至发生的中位时间为1.8个月(范围：0.0-26.6)。20名患者(0.8%)需要永久停用纳武利尤单抗。49名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg(范围：0.4-4.7)，中位给药持续时间为2.4周(范围：0.1-30.7)。有296名患者(88.1%)缓解，至缓解的中位时间为2.1周(范围：0.1-124.4+)。

免疫相关性肝炎

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肝功能检查异常的发生率为6.7%(173/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有3.5%(91/2578)和1.2%(32/2578)的病例。分别有1.6%(41/2578)和0.3%(9/2578)的3级和4级病例。这些研究中未报告5级病例。至发生的中位时间为2.1个月(范围：0.0-27.6)。27名患者(1.0%)需要永久停用纳武利尤单抗。36名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.2mg/kg(范围：0.4-4.7)，中位给药持续时间为2.6周(范围：0.1-8.9)。有132名患者(76.7%)缓解，至缓解的中位时间为5.9周(范围：0.1-82.6+)。

免疫相关性肾炎和肾功能障碍

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肾炎或肾功能障碍的发生率为2.8%(71/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有1.6%(41/2578)和0.7%(18/2578)的患者报告。分别有0.4%(11/2578)和<0.1%(1/2578)的患者报告3级和4级病例。这些研究中未报告5级肾炎或肾功能障碍病例。至发生的中位时间为2.3个月(0.0-18.2)。7名患者(0.3%)需要永久停用纳武利尤单抗。19名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.8mg/kg(范围：0.5-3.6)，中位给药持续时间为2.9周(范围：0.1-67.0)。有42名患者(61.8%)缓解，至缓解的中位时间为12.1周(范围：0.3-79.1+)。

免疫相关性内分泌疾病在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进在内的甲状腺疾病的发生率为9.6%(248/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有4.2%(107/2578)和5.4%(139/2578)的病例报告。小于0.1%(2/2578)的3级甲状腺疾病病例报告。也报告了垂体炎(1例1级;2例2级、5例3级和1例4级)、垂体功能减退(4例2级和1例3级)、肾上腺功能不全(包括2级肾上腺皮质功能不全)(1例1级;9例2级和5例3级)、糖尿病(包括1型糖尿病)(3例2级和1例3级)和糖尿病酮症酸中毒(2例3级)。这些研究中未报告5级病例。至这些内分泌病变发生的中位时间为2.8个月(范围：0.3-29.1)。3名患者(0.1%)需要永久停用纳武利尤单抗。18名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.7mg/kg(范围：0.4-2.2)，中位给药持续时间为2.4周(范围0.1-51.1)。有117名患者(42.9%)缓解。至缓解的中位时间范围为0.4-144.1+周。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，皮疹的发生率为26.4%(680/2578)。大多数病例的严重程度为1级，有20.1%(518/2578)的病例报告。分别有5.1%(131/2578)和1.2%(31/2578)的2级和3级病例报告。这些研究中未报告4级或5级病例。至发生的中位时间为1.4个月(范围：0.0-27.9)。8名患者(0.3%)需要永久停用纳武利尤单抗。28名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.9mg/kg(范围：0.4-2.8)1，中位给药持续时间为1.9周(范围：0.1-122.6)。有428名患者(63.8%)缓解，至缓解的中位时间为17.1周(0.1-150.0+)。

观察到罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，其中部分患者出现了死亡结局(参见【用法用量】和【注意事项】)。

输液反应

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括过敏反应的超敏反应/输液反应的发生率为4.7%(121/2578)，包括6例3级病例和2例4级病例。

经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者异体造血干细胞移植并发症来自两个cHL研究中有49例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有13/49例(26.5%)报告了3级或4级急性移植物抗宿主病(GVHD)。

3名(6%)患者报告有超急性移植物抗宿主病(HyperacuteGVHD)，其定义为在干细胞输液14天内发生急性GVHD。6例(12%)患者报告在移植后第一个6周内，发生需要类固醇治疗的发热性综合征，未确定感染原因，其中3例患者接受类固醇治疗后缓解。1例患者发生肝静脉闭塞病，死于GVHD和多种器官衰竭。49名患者接受纳武利尤单抗后，有9例(18.4%)死于异体造血干细胞移植并发症。这49名患者在异体造血干细胞移植后的中位随访期为5.6个月(范围：0-19个月)。

实验室异常

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血5.2%(均为3级)、血小板减少1.0%、白细胞减少1.0%、淋巴细胞减少10.0%、中性粒细胞减少1.1%、碱性磷酸酶升高2.1%、AST升高2.7%、ALT升高2.2%，总胆红素升高1.2%、肌酐升高0.9%、高血糖3.8%、低血糖1.0%、淀粉酶升高3.5%、脂肪酶升高7.9%、低钠血症6.4%、高钾血症1.8%、低钾血症1.5%、高钙血症1.2%、高镁血症0.7%、低镁血症0.5%、低钙血症0.7%和高钠血症0.1%。

免疫原性

全球患者数据：与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗单药治疗3mg/kg、2周一次用药、可进行抗药抗体评估的2232名患者中，287名患者(12.9%)治疗期间出现的药物相关抗药抗体阳性(经电化学发光法(ECL)检测)。16名患者(0.7%)检测到中和抗体。根据药代动力学和暴露-效应分析，存在抗药抗体情况下没有疗效损失、毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。

中国患者数据

在中国CA209078和CA209077研究(参见【药代动力学】)中，接受纳武利尤单抗单药治疗3mg/kg或者240mg固定剂量、2周一次用药、可进行抗药抗体评估的309名患者中，23名患者(7.4%)治疗中抗药抗体阳性，3名患者(1.0%)有抗纳武利尤单抗的中和抗体。

中国临床研究CA209078在一项3期、随机、中国人群主导的开放性研究(CA209078)中评估了纳武利尤单抗3mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。总计504名患者(其中包括451名中国患者)按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=338)60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛(n=166)75mg/m2、3周一次。

Nivolumab组最常报告(≥5%)的药物相关性AE为皮疹(11.6%)、疲劳(9.8%)、ALT升高(9.5%)、AST升高(9.5%)、瘙痒(8.3%)、食欲下降(7.4%)和淀粉酶升高(6.2%)。

纳武利尤单抗组至末次给药后30天出现的、自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血3.0%(均为3级)、白细胞减少症1.5%、淋巴细胞减少4.3%、中性粒细胞减少1.5%、碱性磷酸酶升高1.8%、AST升高1.5%、ALT升高1.2%、胆红素升高0.6%、淀粉酶升高4.0%、脂肪酶升高5.1%、高钠血症0.3%、低钠血症7.4%、高钾血症0.9%、低钾血症0.9%、高钙血症2.5%、低钙血症1.8%、高镁血症2.5%、低镁血症0.3%。

纳武利尤单抗组最常报告的任何分级药物相关性选定AE的分类为：皮肤(21.1%)、肝脏(18.4%)、内分泌(9.5%)和肺(6.5%)。选定AE分类的大多数事件都可控制，当给予免疫调节药物(大多为全身性皮质类固醇)时可缓解。

CA209078研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

本品推荐剂量为3mg/kg，静脉注射每2周一次，每次持续60分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

表1：本品推荐的治疗调整方案

免疫相关性不良反应严重程度 治疗调整方案

免疫相关性肺炎2级 暂停用药，直至症状缓解、影像学异常有改善及皮质类固醇治疗结束

3级或4级肺炎 永久停用

免疫相关性结肠炎2级 腹泻或结肠炎暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗（如需要）结束

3级腹泻或结肠炎 暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗结束

4级腹泻或结肠炎 永久停用

免疫相关性肝炎（AST、ALT或总胆红素2级升高） 暂停用药，直至实验室数值恢复至基线、以及皮质类固醇治疗（如需要）结束

AST、ALT或总胆红素3级或4级升高 永久停用

免疫相关性肾炎和肾功能障碍（2级或3级肌酐升高） 暂停用药，直至肌酐恢复至基线、以及皮质类固醇治疗结束

4级肌酐升高 永久停用

免疫相关性内分泌疾病（症状性2或3级甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎；2级肾上腺功能不全；3级糖尿病） 暂停用药，直至症状缓解且皮质类固醇治疗（如急性炎症症状需要处理）结束。进行激素替代治疗时，只要无症状，应一直继续治疗。

4级甲状腺功能减退 永久停用

4级甲状腺功能亢进 永久停用

4级垂体炎 永久停用

3级或4级肾上腺功能不全 永久停用

4级糖尿病 永久停用

免疫相关性皮肤不良反应3级皮疹 暂停用药，直至症状缓解及皮质类固醇治疗结束

4级皮疹 永久性停止治疗

史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN) 永久停用（参见【注意事项】）

其他免疫相关性不良反应3级（首次发生） 暂停用药

3级心肌炎 永久停用

4级或复发性3级；虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级反应；皮质类固醇剂量不能减少至每天10mg强的松或等效剂量 永久停用

注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版(NCI-CTCAE v4)确定毒性分级。应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】。

以下情况应永久性停用本品：

4级或复发性3级不良反应

虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应

特殊人群：

儿童人群：尚未确立本品在18岁以下儿童的安全性和疗效。

老年人群：老年患者(≥65岁)无须调整剂量（参见【药理毒理】和【药代动力学】）。来自75岁或以上NSCLC患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。

肾损伤：根据群体药代动力学结果，轻或中度肾损伤患者无须调整剂量（参见【药代动力学】）。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。

肝损伤：根据群体药代动力学结果，轻或中度肝损伤患者无须调整剂量（参见【药代动力学】）。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度(总胆红素＞3倍ULN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。

给药方法：

本品仅供静脉注射使用。在60分钟时间静脉输注本品。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2-1.2μm）。

本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

本品可采用10mg/ml溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9mg/ml，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）稀释，浓度可低至1mg/ml。

纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)，因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性肺炎

已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于2级(症状性)肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性结肠炎

已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和黏液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性肝炎

已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性肾炎或肾功能障碍

已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性内分泌疾病

已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全(包括继发性肾上腺皮质功能不全)、垂体炎(包括垂体功能减退)、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒。应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。

对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素代替治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇代替治疗。对于重度(3级)或危及生命(4级)的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。

对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素代替治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的(4级)垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性皮肤不良反应已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。

已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗。患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。

其他免疫相关性不良反应

在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹)、格林-巴利综合征(Guillain-B、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)的病例报告。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

使用纳武利尤单抗中已经报告罕见的肌肉毒性(肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症)，其中一些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至专科部门进行评估并及时治疗。根据肌肉毒性严重程度，应暂停或停止纳武利尤单抗治疗，并开始适当治疗。

上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。

输液反应已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。

疾病特异性注意事项非小细胞肺癌基线体质状况评分≥2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。

控制钠摄入的患者本品每毫升含0.1mmol(或2.5mg)钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。

对驾驶和操作机器能力的影响基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。

配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其他医药产品经相同的静脉通道合并输注。