恩沃利单抗注射液作用及注意事项

药品基本信息

药品信息概要：恩沃利单抗注射液，西药名。抗肿瘤药。本品适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤患者：既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者；既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

通用名称：恩沃利单抗注射液

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：899.90元-996.00元

药品详细信息

不良反应：

本品不良反应多样，涵盖免疫相关肺炎、肝炎等多系统不良反应，还有注射部位反应、超敏反应等，部分存在免疫原性相关风险。

一、安全性特征总结

恩沃利单抗的安全性总结数据来自于2项共计390例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括CN006（n=103）及CN001（n=287）。肿瘤类型包括：结直肠癌（n=104）、肝细胞癌（n=49）、非小细胞肺癌（n=46）、胆道癌（n=28）、胃癌/胃食管结合部癌（n=28）、尿路上皮癌（n=17）、恶性黑色素瘤（n=14）、肾细胞癌（n=14）、食管癌（n=11）、神经内分泌肿瘤（n=10）、软组织肉瘤（n=10）、子宫内膜癌（n=9）、乳腺癌（n=6）、纵隔恶性肿瘤（n=6）、卵巢上皮癌（n=6）、头颈部癌（n=5）、胰腺癌（n=5）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌（n=4）、小细胞肺癌（n=3）、宫颈癌（n=3）、前列腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）、骨肉瘤（n=2）以及双原发癌（肝细胞癌与肾细胞癌）、膀胱腺癌、壶腹周围癌、原发性腹膜癌、肾盂腺癌、睾丸癌各1例。上述研究中，在390例接受过至少次恩沃利单抗给药的患者中，2例接受0.1mg/kg QW、2例接受0.3mg/kg QW、3例接受1.0mg/kg QW、350例接受了150mg Qw等同剂量（103例150mg QW固定剂量，247例2.5mg/kg QW）、30例接受5.0mg/kg QW和3例接受10.0mg/kg QW。390例接受过至少一次恩沃利单抗治疗患者中，中位治疗时间为12.6周（范围：1.0-114.1周），31.0%的患者接受恩沃利单抗治疗≥6个月，20.5%的患者接受恩沃利单抗治疗≥12个月。

接受过至少一次恩沃利单抗治疗的390例患者中所有级别的不良反应发生率为93.8%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。

3级及以上不良反应发生率为37.9%，发生率≥1%的3级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。

二、临床研究中的不良反应

1、dMMR/MSI-H晚期实体瘤

CN006研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组103例患者，接受恩沃利单抗150mg QW皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为55.7周（范围：2.0-114.1周），57.3%患者治疗时间≥6个月，50.5%患者治疗时间≥12个月。

本研究中，所有级别的不良反应发生率为94.2%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3级及以上不良反应发生率为38.8%，其中发生例数≥2的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为25.2%，发生例数≥2的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。

3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2级）。35例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数≥2的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。

CN006研究中所有级别发生率≥5%的不良反应

（1）各类检查：体重降低。

（2）胃肠系统疾病：腹泻、腹痛、呕吐、便秘、上腹痛、肠胃气胀。

（3）全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、发热、注射部位反应。

（4）代谢及营养类疾病：食欲下降、低白蛋白血症、低钠血症、低钾血症、低氯血症、高血糖症。

（5）感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

（6）血液及淋巴系统疾病、贫血.

（7）皮肤及皮下组织类疾病、皮疹、瘙痒症。

（8）内分泌系统疾病：甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症。

（9）各类神经系统疾病：外周感觉神经病。

（10）精神病类：失眠。

（11）良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：癌症疼痛。

（12）心脏器官疾病：窦性心动过缓。

CN006研究中发生率≥10%的所有分级实验室检查异常

（1）血常规：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低。

（2）血生化：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高。

三、选定不良反应描述

本品的选定不良反应来自于上述的2项临床研究共390例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。

1、免疫相关性肺炎

390例患者中，共2例（0.5%）发生免疫相关性肺炎，其中1例为2级，1例为3级。无4-5级发生。

1例患者首次本品给药后12周，发生2级肺部炎症，接受了系统性皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为30mg/天），转归是未缓解。

1例患者首次本品给药后7周，发生2级间质性肺疾病，3周后，病情加重至3级，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为50mg/天），并永久停药，转归是未缓解。

2、免疫相关性腹泻及结肠炎

390例患者中，发生3例（0.8%）免疫相关性腹泻，均是3级。目前尚未发现免疫相关性结肠炎。

至发生的中位时间为3.6周（范围：2.4-5.9周）。2例暂停恩沃利单抗治疗未发生永久停药。1例（33.3%；1/3）受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗（盐酸泼尼松片，起始剂量为30mg/天），给药持续时间为2天。2例（66.7%，2/3）患者缓解，至缓解的中位时间为0.6周（范围：0.57-90.14+周）。

3、免疫相关性肝炎

390例患者中，共14例（3.6%）发生免疫相关性肝炎，其中1-2级为2例（0.5%），3-4级为11例（2.8%），5级为1例（该例为肝衰竭）（0.3%）。

至发生的中位时间为14.4周（范围：1.0-58.9周）。5例暂停恩沃利单抗治疗，7例永久停止恩沃利单抗治疗。6例（42.9%；6/14）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是95.8mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.8周（范围：1.0-3.9周）。4例（28.6%；4/14）患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是147.5mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.4周（范围：1.0-3.0周）。10例（71.4%，10/14）患者缓解，至缓解的中位时间为7.1周（范围：0.14+-27.00+周）。

4、免疫相关性肾炎

390例患者中，2例（0.5%）发生免疫相关性肾炎，均是3级。

1例患者首次本品给药后2周，发生3级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续12天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。

1例患者首次给药后21周，发生3级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为48mg/天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为8周。

5、免疫相关性内分泌疾病

（1）甲状腺功能减退

390例患者中，共53例（13.6%）发生甲状腺功能减退，其中1-2级为52例（13.3%），3-4级为1例（0.3%），无5级发生。

至发生的中位时间为12.3周（范围：3.1-60.0周）。3例暂停恩沃利单抗治疗，1例患者永久停止恩沃利单抗治疗。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。23例（43.4%，23/53）患者缓解，至缓解的中位时间为48.3周（范围：0.14+-81.14+周）。

（2）甲状腺功能亢进

390例患者中，共35例（9.0%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为1-2级，无3-5级发生。

至发生的中位时间为8.1周（范围：3.7-68.1周）。4例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31例（88.6%，31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为4.6周（范围：1.86-70.00+周）。

（3）甲状腺炎

390例患者中，共2例（0.5%）发生1级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

（4）垂体炎

基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。

（5）肾上腺皮质功能不全

基于目前数据，尚未观察到肾上腺皮质功能不全事件发生。

（6）高血糖症及1型糖尿病

390例患者中，共8例（2.1%）患者发生免疫相关性高血糖，均是1级，目前未发生1型糖尿病。

在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为30.1周（范围：1.1-100.1周）。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。7例（87.5%，7/8）患者缓解，至缓解的中位时间为4.0周（范围：1.14-38.00周）。

6、免疫相关性皮肤不良反应

390例患者中，共23例（5.9%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。23例患者中，1-2级为17例（4.4%），3-4级为6例（1.5%），无5级发生。

至发生的中位时间为6.1周（范围：0.6-88.4周）。3例（0.8%）暂停恩沃利单抗治疗，1例（0.3%）患者永久停止恩沃利单抗治疗。3例（13.0%，3/23）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是10mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是0.1周（范围：0.1-0.3周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。18例患者接受了外用皮质类固醇激素治疗。18例（78.3%，18/23）患者缓解，至缓解的中位时间为5.4周（范围：0.57-55.86+周）。

7、免疫相关性胰腺炎

390例患者中，共1例（0.3%）患者发生3级免疫相关性胰腺炎。

1例患者首次恩沃利单抗给药后3周，发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解；首次给药后12周，再次发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解。

8、免疫相关性血小板减少症

390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为3级。

1例患者首次恩沃利单抗给药后5周，发生3级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

1例患者首次恩沃利单抗给药后57周，发生3级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

9、免疫相关性心肌炎

390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1例为4级，1例为5级。

1例患者（2.5mg/kg剂量）首次恩沃利单抗给药后第18周（即完成17次恩沃利单抗给药后），发生4级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为40mg/天），AE持续4周后，心肌炎恢复。

1例患者（150mg QW剂量）首次恩沃利单抗给药后第56周，发生2级免疫性心肌炎，对研究药物采取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为100mg/天），该受试者最终死亡。

10、免疫相关性神经系统不良反应

基于目前数据，尚未观察到免疫相关性神经系统不良事件发生。

11、其他免疫相关不良反应

1例（0.3%）患者发生3级关节痛。

1例（0.3%）患者发生5级超进展肿瘤。

1例患者（5.0mg/kg剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第4周发生4级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物采取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第9周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。

1例（0.3%）患者发生3级高钙血症。

12、其他PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应

（1）血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

（2）心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

（3）眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

（4）免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

（5）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；

（6）各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；

（7）皮肤及皮下组织类疾病：SJS、TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；

（8）血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（HistiocyticNecrotizingLymphadenitis，又名Kikuchidisease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

（9）消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；

（10）肾脏疾病：肾病综合征。

13、注射部位反应

接受本品治疗出现注射部位反应的严重程度均为1-2级，无3-5级发生，其中在2例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应17例（4.4%）、注射部位痛3例（0.8%）、注射部位肿胀3例（0.8%）、注射部位皮疹2例（0.5%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。

14、超敏反应

共2例患者发生药物性超敏反应，1例是2级，1例是3级，2例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。

15、免疫原性

所有治疗用蛋白质均可能存在着免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

在接受本品的可评价患者中，通过采用电化学发光法（ECL）检测ADA阳性，对ADA阳性患者的血清进一步采用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行Nab检测。结果显示，在CN001研究17例有治疗期间ADA数据的患者中，共7例（41.2%）患者ADA呈现阳性，3例（17.6%）患者检出Nab阳性。在CN006研究中，共102例患者至少有基线ADA检测结果，纳入ADA分析集，其中65例（63.7%）患者出现过ADA阳性，包括2例基线ADA阳性，34例（33.3%）患者检出Nab阳性。尚未观察到ADA阳性对恩沃利单抗的药代动力学（PK）暴露、安全性或有效性产生不利影响。

毒理作用：

1、遗传毒性

恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。

2、生殖毒性

恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。

文献报道，PD-1/PD-L1通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。

3、致癌性

恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。

4、其他毒性

文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1/PD-L1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络从脑膜炎病毒后生存率降低。

贮藏方法：

2-8℃避光保存，避免冰冻和曝光。

关于恩沃利单抗注射液作用及注意事项

恩沃利单抗注射液为处方药，属于非医保报销范围，参考价格约899.90元-996.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。