贝利尤单抗使用时需注意哪些事项

药品基本信息

药品信息概要：贝利尤单抗，西药名。本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）5岁及以上患者。本品与常规治疗联合用于活动性狼疮肾炎成人患者。

通用名称：贝利尤单抗

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：548.00元-658.00元

药品详细信息

不良反应：

一、安全性特征总结

3项注册前安慰剂对照静脉给药研究、1项安慰剂对照皮下给药研究和1项上市后安慰剂对照静脉给药研究评价了本品在活动性狼疮肾炎患者中的安全性。

以下数据反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天给药一次接受本品10mg/kg静脉给药（>1小时），直至52周的情况（有472例患者给药至少52周），以及556例SLE患者在本品200mg皮下给药每周一次长达52周的情况。所呈现的安全性数据包括部分患者在第52周后的数据。上市后报告数据也包含在内。

此外，多数患者还接受了以下一种或多种SLE伴随治疗药物：糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。

本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87%和90%的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻（接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5%，高于安慰剂组的≥1%）。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有7%和8%的患者因不良反应中止治疗。

最常报告的不良反应（接受本品联合常规治疗的活动性狼疮肾炎患者中发生率>5%）为上呼吸道感染、尿路感染和带状疱疹。接受本品治疗和安慰剂治疗的患者中，因不良反应中止治疗的患者比例分别为12.9%和12.9%。

二、不良反应列表

药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1,000，＜1/100）；罕见（≥1/10,000，＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法从现有数据推算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。下表中所列为给药后观察到的不良反应最高频率。

1、感染及侵染类疾病：

（1）十分常见：细菌感染，例如支气管炎、尿路感染。

（2）常见：病毒性胃肠炎、咽炎、鼻咽炎、病毒性上呼吸道感染。

2、血液及淋巴系统疾病：常见白细胞减少症。

3、免疫系统疾病：

（1）常见超敏反应。

（2）偶见速发过敏反应。

（3）罕见迟发型、非急性超敏反应。

4、精神疾病：

（1）常见抑郁。

（2）偶见自杀想法和自杀行为。

5、神经系统疾病：常见偏头痛、失眠。

6、胃肠疾病：十分常见腹泻、恶心。

7、皮肤及皮下组织疾病：偶见血管性水肿、荨麻疹、皮疹。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见肢体疼痛。

9、全身性疾病及给药部位反应：常见静脉输液或注射相关全身反应、发热。

三、特定不良反应描述

成年患者

下文呈现数据源自静脉给药制剂临床试验（仅10mg/kg静脉给药）和皮下给药制剂临床试验的汇总。精神疾病包括了上市后研究的数据。

1、输液反应或注射相关全身反应和超敏反应：输液或注射相关全身反应和超敏反应通常见于给药当天，但在药后数日也可能发生急性超敏反应。有多种药物过敏史或严重超敏反应病史的患者，该不良反应的发生风险可能更高。

输液后3天内的输液反应和超敏反应发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组分别为12%和10%，其中分别有1.2%和0.3%的患者需要永久终止治疗。

2、感染：静脉和皮下给药研究中，感染在贝利尤单抗组和安慰剂组的总发生率均为63%。本品治疗患者中发生率≥3%且高于安慰剂组至少1%的感染包括：上呼吸道病毒感染、支气管炎和尿路细菌感染。在贝利尤单抗组和安慰剂组患者的严重感染发生率均为5％；其中严重机会感染发生率分别为0.4%和0%。本品和安慰剂组中分别有0.7%和1.5%的患者发生感染而导致治疗中止。部分感染为重度或致命感染。

3、白细胞减少：白细胞减少的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中分别有3%和2%。

4、精神疾病：

在注册前静脉给药临床研究中，接受贝利尤单抗10mg/kg和安慰剂治疗的患者分别有1.2%（8/674）和0.4%（3/675）报告严重精神疾病事件，分别有0.6%（4/674）和0.3%（2/675）的患者报告严重抑郁。接受贝利尤单抗10mg/kg和贝利尤单抗1mg/kg治疗的受试者中各报告了1例自杀事件；安慰剂治疗患者未报告该事件。

在贝利尤单抗10mg/kg静脉给药上市后SLE研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有1.0%（20/2002）和0.3%（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有0.3%（7/2002）和0.1%（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为0.7%（15/2002）和0.2%（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有2.4%（48/1974）和2.0%（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。

以上静脉给药SLE研究中未排除有精神疾病史的患者。

5、胃肠疾病：接受贝利尤单抗静脉输液治疗的肥胖患者（BMI>30kg/m²）中，恶心、呕吐和腹泻的报告率高于安慰剂组，也高于体重正常患者（BMI≥18.5至≤30kg/m²）。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。

6、免疫原性：中和抗体和非特异性抗药抗体（ADA）检测的敏感性受所采集样本是否存在活性药物的限制。因此，无法得知研究人群中和抗体和非特异性抗药抗体的真实存在情况。在2项全球Ⅲ期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg贝利尤单抗，其中4例（0.7%）患者持续存在抗药抗体；559例患者接受1mg/kg贝利尤单抗，其中27例患者（4.8%）的抗药抗体检测结果为阳性。

在全球Ⅲ期研究（BEL110751和BEL110752）抗体持续阳性的受试者中，安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别有1/10（10%）、2/27（7%）和1/4（25%）的受试者在给药当日出现静脉输液反应；这些静脉输液反应均为非严重事件，严重程度为轻度至中度。少数检测出ADA的患者报告了严重/重度不良事件。ADA持续阳性受试者与ADA阴性患者的相应静脉输液反应发生率相似，后者在安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别为75/552（14%）、78/523（15%）和83/559（15%）。

在成人活动性狼疮肾炎患者接受静脉给药的研究中（BEL114054），在104周安慰剂对照期间，接受贝利尤单抗10mg/kg联合常规治疗的224例患者中未形成抗药抗体。

在接受贝利尤单抗治疗的患者中，产生抗药抗体的情况相对少见，另外由于抗药抗体阳性受试者的人数较少，故无法就免疫原性对贝利尤单抗药代动力学的影响作出定论。

狼疮肾炎患者

在成人狼疮肾炎患者中评估了本品10mg/kg静脉给药联合常规治疗（n=224）与安慰剂联合常规治疗（n=224）相比长达104周的安全性。观察到的不良反应与SLE患者接受本品静脉给药联合常规治疗的已知安全性概况一致。在接受环磷酰胺诱导治疗、随后接受硫唑嘌呤或麦考酚酯维持治疗的受试者中，观察到骨髓抑制的病例，包括发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症和全血细胞减少症。

儿童患者（5岁至17岁）

儿童患者的不良反应特征基于一项安慰剂对照研究（BEL114055）的52周安全性数据该研究中53名SLE患者（6岁至17岁）在合并治疗背景下于第0、14、28天接受本品10mg/kg静脉给药，之后每28天给药一次。在12岁及以上的儿童人群（n=43）中未观察到新的安全性信号。12岁以下儿童（n=10）中的安全性数据有限。

7、感染：5岁至11岁年龄组：贝利尤单抗组和安慰剂组分别有8/10例和3/3例患者报告感染，两组中分别有1/10例和2/3例患者报告严重感染。

12岁至17岁年龄组：贝利尤单抗组和安慰剂组分别由22/43例和25/37例患者报告感染，两组中分别有3/43例和3/37例患者报告严重感染。在开放期延长研究中，贝利尤单抗组患者出现一例致命感染。

8、免疫原性：在一项针对6-17岁儿童患者（n=53）的研究（BEL114055）中，所有患者均未出现抗药抗体。

药代动力学：

下面列出的药代动力学参数基于2项静脉制剂Ⅲ期研究（BEL110751和BEL110752）中563例接受贝利尤单抗10mg/kg患者的群体参数估计值。

1、吸收

本品通过静脉输液给药。通常在静脉输液结束时或结束后不久观察到贝利尤单抗血清峰浓度。采用群体药代动力学模型的典型参数值模拟浓度时间曲线，基于模拟结果，血清峰浓度为313µg/ml（范围：173-573µg/ml）。

2、分布

贝利尤单抗向组织分布的稳态分布容积（Vss）大约为5升。

3、生物转化

贝利尤单抗是一种蛋白质，预期代谢途径是通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单一的氨基酸。未开展典型的生物转化研究。

4、消除

贝利尤单抗血清浓度以双指数方式下降，分布半衰期为1.75天，终末半衰期为19.4天。系统清除率为215ml/天（范围：69-622ml/天）。

狼疮肾炎研究

对224例接受贝利尤单抗10mg/kg静脉给药（第0、14、28天，然后每28天一次，直至104周）联合常规治疗的成人狼疮肾炎患者进行了群体药代动力学分析（BEL114054）。在狼疮肾炎患者中，由于与蛋白尿相关的额外清除率，本品暴露量最初低于SLE研究中观察到的暴露量，在蛋白尿较高的患者中观察到本品暴露量较低。当治疗后蛋白尿降至约≤1g/g时，本品的清除率和暴露量与接受本品10mg/kg静脉给药的SLE患者的观察结果相似。现有数据不支持在高蛋白尿患者中调整剂量。

5、特殊患者人群

（1）儿童（5岁至17岁）

药代动力学参数基于53例儿童患者群体药代动力学分析的个体参数估计值（BEL114055）。在第0、14和28天以及之后每隔4周静脉给药10mg/kg，贝利尤单抗在SLE儿童和成人受试者之间的暴露量相似。5至11岁年龄组的稳态几何平均Cmax、Cmin、Cavg和AUC值分别为305、42、92g/mL和2569天·g/mL，在12至17岁组中，分别为317、52、112ug/mL和3126天·ug/mL。

（2）老年人：

在有限样本量的老年患者中研究了本品。群体药代动力学分析发现，在静脉给药总体SLE研究人群内，年龄并不影响贝利尤单抗的暴露水平。然而，鉴于年龄≥65岁受试者的样本量较少，不能确切排除年龄的影响。

（3）肾损害：

尚未开展特定研究以考察肾损害对贝利尤单抗药代动力学的影响。临床开发期间，在合并有SLE和肾损害的患者（261例中度肾损害受试者，肌酐清除率≥30ml/min和<60ml/min；14例重度肾损害患者，肌酐清除率≥15ml/min和<30ml/min）中研究了本品。对于肾损害的患者进行群体药代动力学建模，来估计系统清除率。

与肌酐清除率中位值为79.9ml/min的患者相比，轻度肾损害（75ml/min）患者中，系统清除率下降估计值为1.4%，中度肾损害患者（45ml/min）为11.7%，重度肾损害患者（22.5ml/min）为24.0%。虽然蛋白尿（≥2g/天）增加了本品的清除率，但肌酐清除率降低又使清除率下降，这些影响尚在预期变化范围之内。因此，建议肾损害患者无需调整剂量。

在有限的SLE肾损害患者中研究了本品。根据现有资料，轻度、中度或重度肾损害患者不需要调整剂量。由于重度肾损害患者的数据有限，因此建议慎用于此类患者。

（4）肝损害：

尚未开展考察特定研究以考察肝损害对本品药代动力学的影响。IgG1分子（如贝利尤单抗）由广泛分布的蛋白水解酶分解代谢，并非局限于肝组织，因此肝功能变化不太可能对贝利尤单抗的消除产生任何影响。

尚未开展针对肝损害患者的临床研究。肝损害患者不太可能需要调整剂量。

6、体重/体重指数（BMI）：

经体重标准化后的本品给药降低了体重过轻受试者的暴露量（BMI<18.5），并增加了肥胖受试者（BMI≥30）的暴露量。BMI依赖性暴露量变化未导致疗效出现相应变化。10mg/kg贝利尤单抗组肥胖受试者的暴露量增加，并未导致不良事件发生率或严重不良事件数量较安慰剂组肥胖受试者整体增加。然而，观察到肥胖患者的恶心、呕吐和腹泻发生率较高。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。

不建议对低体重或肥胖受试者进行剂量调整。

毒理作用：

1、生殖毒性

妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天，妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg（以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mgMRHD的20倍），最长达21周，未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。给药相关毒性可见母体不成熟和成熟B细胞计数下降，胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平减少。治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药，大约1年后B细胞数量恢复，幼猴在3月龄时恢复；胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴，其IgM水平在6月龄时恢复。

贝利尤单抗可透过胎盘，GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。

尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。

2、致癌性

尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。

关于贝利尤单抗使用时需注意哪些事项

贝利尤单抗为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约548.00元-658.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。