醋酸阿比特龙片的作用和用法是什么

药品基本信息

药品信息概要：醋酸阿比特龙片（Ⅱ），西药名。为雄激素生物合成抑制剂。本品与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

通用名称：醋酸阿比特龙片（Ⅱ）

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：暂无

药品详细信息

药理作用：

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17催化两个连续的反应：1）通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物；2）随后在C17，20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如GnRHα或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

在安慰剂对照临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清PSA水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

注意事项：

1、由盐皮质激素过量导致的低钾血症、体液潴留和心血管不良反应

由于醋酸阿比特龙对CYP17的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。至少每月监测一次患者是否出现高血压、低钾血症和液体潴留。在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。

根据四项使用泼尼松5mg每日两次联用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg）每日一次的安慰剂对照试验的汇总数据，发现醋酸阿比特龙治疗组有4%的患者和安慰剂组有2%的患者发生3-4级低钾血症。发现各治疗组均有2%的患者发生3-4级高血压，各治疗组均有1%患者发生3-4级液体潴留。

在212082PCR 3011研究中，使用泼尼松5mg每日一次联用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg）每日一次，发现醋酸阿比特龙治疗组有10%的患者以及安慰剂组有1%的患者出现3-4级低钾血症，有20%的患者和安慰剂组有10%的患者观察到发生3-4级高血压。各治疗组均有1%的患者发生3-4级体液潴留。

对于血压升高、低钾血症和体液潴留可能导致基础病情加重的患者，如有心衰、近期发生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律失常的患者，使用醋酸阿比特龙时应密切监测。上市后经验显示，在服用醋酸阿比特龙期间发生低钾血症或有基础心血管疾病的患者中观察到QT间期延长和尖端狂动过速。

临床研左室射血分数（LVEF）<50%或NYHA功能级或级衰患者或NYHA心功能Ⅲ级至Ⅳ级心衰患者（研究COU-AA-302和研究212082PCR3011），醋酸阿比特龙在这些患者中使用的安全性尚不确定（见【临床试验】）。

2、肾上腺皮质功能不全

五项随机、安慰剂对照临床试验汇总数据显示，肾上腺皮质功能不全的发生率在醋酸阿比特龙治疗组2230例患者和安慰剂组1763例患者分别为0.3%和0.1%。已报告接受醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗的患者在停用每日的类固醇和/或伴发感染或应激状态时，出现肾上腺皮质功能不全。监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要进行适当的检查，以确诊肾上腺皮质功能不全出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。

3、肝毒性

五项随机临床试验汇总数据显示，3/4级ALT或AST升高（至少5xULN）在醋酸阿比特龙治疗的2230例患者中发生率为6%，通常发生在治疗开始后前3个月。相比基线肝功能正常的患者，基线ALT或AST升高的患者更有可能出现肝功能指标升高。醋酸阿比特龙治疗组2230例患者中约1.1%的患者因ALT和AST升高或肝功能异常而停止治疗。在这些临床试验中，未报告与醋酸阿比特龙明确相关的肝毒性导致的死亡案例。

于开始本品治疗前、治疗开始后前3个月内每2周1次、以及其后每月1次监测血清转氨酶（ALT和AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受本品75mg低剂量治疗的患者，于开始治疗前、治疗第1个月内每周1次、随后2个月内每2周1次、以及之后的每月1次监测ALT、AST和胆红素水平。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征，须及时监测血清总胆红素、AST和ALT水平。如AST、ALT或胆红素较基线值升高，须增加监测频率。一旦AST或ALT升高至5xULN以上，或胆红素升高至3xULN以上，须暂时中断本品并密切监测肝功能。

仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或AST和ALT≤2.5XULN且总胆红素≤1.5xULN后，才能以低剂量水平再次使用本品治疗（见【用法用量】）。如果治疗期间任何时间患者出现严重肝毒性（AST或ALT≥20xULN），应停用本品治疗并且不得再次使用。醋酸阿比特龙上市后罕有急性肝脏衰竭、暴发性肝炎的报道，部分为致死性的（见【不良反应】）。

4、低血糖症

接受吡格列酮或瑞格列奈的既往糖尿病患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松/泼尼松龙治疗时，曾报告过低血糖症单个病例（见【药物相互作用】）。糖尿病患者应监测血糖。

5、与镭223二氯化物联合使用

在无症状或有轻度症状的、主要为骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行的一项随机临床试验中，揭盲时数据显示醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙加入镭223二氯化物联合治疗后死亡率增加和骨折发生率增加。在临床试验之外，不建议醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙与镭223二氯化物联合使用。

6、骨密度

晚期转移性前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌）患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。

7、既往使用酮康唑

既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者，其缓解率可能较低。

8、高血糖症

使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。

9、骨骼肌反应

接受醋酸阿比特龙治疗的患者已报告数例肌病事件。部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分病例在治疗期第一个月内出现，停用醋酸阿比特龙后可恢复。对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的药物治疗的患者，应慎用本品。

10、联合化疗治疗

醋酸阿比特龙与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定。

11、辅料不耐受性

本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每2片本品钠含量为23.4mg，限钠摄入的患者应予以考虑。

12、其它潜在风险

转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受醋酸阿比特龙治疗的患者）可能有贫血和性功能障碍的风险。

请置于儿童不易拿到处。

13、QT间期

在一项多中心开放单臂临床试验中，33位mCRPC患者在进餐前1小时或进餐后2小时服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg）每日1次，同时合并服用泼尼松每日2次。直到第2周期的第2天QTc间期较基线无显著变化（如>20ms）。然而，由于临床试验设计的局限性，不能完全排除醋酸阿比特龙可能小幅延长QTc间期（如<10ms）。

14、对驾驶和操作机器能力的影响

醋酸阿比特龙对驾驶和操作机器能力无影响或影响可忽略不计。

不良反应：

一、安全性特征概要

由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。

二、临床试验

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究COU-AA-301和研究COU-AA-302）中，招募了mCRPC患者，其中治疗组患者每天服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg），每日1次，联合泼尼松5mg，每日2次。对照组服用安慰剂，联合泼尼松5mg，每日2次。第三项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究212082PCR 3011）入组了高危mHSPC患者。治疗组患者每天服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg），联合泼尼松（5mg，每日1次）治疗。对照组中的患者接受安慰剂治疗。此外，在CRPC患者中开展了2项随机、安慰剂对照试验（研究ABI-PRO-3001和研究ABI-PRO-3002）。5项随机对照试验中2230例患者的合并安全性数据构成了注意事项、1-4级不良反应以及1-4级实验室检查异常中数据的依据。在所有试验中，两组均需要接受GnRHa或既往接受过睾丸切除术。

在汇总数据中，阿比特龙治疗患者的中位治疗持续时间为11个月（0.1，43），安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为7.2个月（0.1，43）。临床试验报告的最常见（≥10%）的且在阿比特龙治疗组更常见（≥2%）的药物不良反应为疲乏、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、咳嗽和头痛。

临床试验报告的最常见（>20%）的且在阿比特龙治疗更常见（≥2%）的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症和低钾血症。

阿比特龙组中53%的患者以及安慰剂组中46%的患者报告出现3-4级不良事件。阿比特龙组中14%的患者以及安慰剂组中13%的患者报告停药。导致醋酸阿比特龙和泼尼松停药的常见不良事件（≥1%）是肝脏毒性和心脏病。

阿比特龙组中7.5%的患者和安慰剂组中6.6%的患者报告出现了与治疗中不良事件相关的死亡。在阿比特龙组中，最常见的死亡原因是疾病进展（3.3%）。其他>5例患者报告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸骤停、死亡（无其他信息）和一般身体状况恶化。

三、研究COU-AA-301：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌

研究COU-AA-301招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定，没有肝转移的情况下，若AST和/或ALT≥2.5XULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若AST和/或ALT>5xULN也不符合入组条件。表1显示研究COU-AA-301中醋酸阿比特龙治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件。醋酸阿比特龙联合泼尼松的中位治疗时间是8个月。

表1研究301中醋酸阿比特龙组发生率较安慰剂组高≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件

1、肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节肿胀/不适、肌肉不适。

2、全身性疾病：水肿。

3、血管与淋巴管类疾病：潮热、高血压。

4、胃肠系统疾病：腹泻、消化不良。

5、感染及侵染类疾病：泌尿系统感染、上呼吸道感染。

6、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽。

7、肾脏及泌尿系统疾病：尿频、夜尿症。

8、各类损伤、中毒及手术并发症：骨折。

9、心脏器官疾病：心律失常、胸痛或胸部不适、心力衰竭。

表2研究COU-AA-301关注的实验室检查异常

高甘油三酯血症、AST升高、低钾血症、低磷血症、ALT升高、总胆红素升高。

四、研究COU-AA-302：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌

研究COU-AA-302招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移的患者，AST和/或ALT≥2.5XULN的患者也不符合入组条件。表3显示研究COU-AA-302中醋酸阿比特龙治疗组≥5%患者出现的且发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应。醋酸阿比特龙联合泼尼松的中位治疗时间是13.8个月。

表3研究COU-AA-302中醋酸阿比特龙组发生率>5%且较安慰剂组高>2%的不良反应

全身性疾病：疲乏、水肿、发热。

肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节肿胀/不适、腹股沟疼痛。

胃肠系统疾病：便秘、腹泻、消化不良。

血管及淋巴管类疾病：潮热、高血压。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难。

精神系统疾病：失眠。

各类损伤、中毒及手术并发症：挫伤、跌倒。

感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、鼻咽炎。

肾脏及泌尿系统疾病：血尿。

皮肤和皮下组织疾病：皮疹。

表4：研究COU-AA-302中醋酸阿比特龙组发生率>15%且比安慰剂组高>5%的实验室检査异常

血液学：淋巴细胞减少症。

血生化检查：高血糖症、ALT升高、AST升高、高钠血症、低钾血症。

五、研究212082PCR3011：治疗高危HSPC患者

研究212082PCR3011招募了1199例既往未接受过细胞毒性化疗的新诊断高危HSPC患者排除伴有肝转移的患者，AST和/或ALT≥2.5倍ULN的患者也不符合入组条件。所有患者均在试验期间接受GnRHa或既往接受过双侧睾丸切除术。醋酸阿比特龙联合泼尼松的中位治疗时间为24个月。

表5研究212082PCR3011中醋酸阿比特龙组发生率>5%且比安慰剂组高>2%的不良反应

血管与淋巴管类疾病：高血压、潮热。

代谢及营养类疾病：低钾血症。

各类检查：ALT升高、AST升高。

感染及侵染类疾病：泌尿系统感染、上呼吸道感染。

各类神经系统疾病：头痛。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽。

表6：研究212082PCR3011中醋酸阿比特龙治疗组>15%患者报告单实验室检查异常

血常规：淋巴细胞减少症。

临床生化：低钾血症、ALT升高。

六、重要不良反应描述

1、心血管不良反应

3期研究（研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002以及研究212082PCR3011）均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者包括既往6个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA定义的Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭（研究COU-AA-301和ABI-PRO-3001）或Ⅱ-Ⅳ级心力衰竭（研究212082PCR3011、研究COU-AA-302和ABI-PRO-3002）或心脏射血分数<50%。所有入组患者（包括活性药物治疗和安慰剂治疗患者）同时接受ADT治疗，主要应用GnRHa，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意外和心源性猝死有关。

在五项随机、安慰剂对照临床研究的的汇总数据中，醋酸阿比特龙治疗组心力衰竭的发生率比安慰剂组高（2.6%vs.0.9%）。醋酸阿比特龙治疗组中1.3%的患者出现3-4级心力衰竭，导致5例患者停止治疗，4例患者死亡。安慰剂组中0.2%的患者出现3-4级心力衰竭。安慰剂组出现2例因心力衰竭而死亡，没有出现治疗终止事件。

在上述汇总数据中，报告的心律失常绝大多数属于1-2级。醋酸阿比特龙治疗组有1例与心律失常有关的死亡和3例猝死事件，安慰剂组出现5例相关死亡事件。醋酸阿比特龙治疗组有7例因心跳呼吸骤停导致的死亡事件（0.3%），安慰剂组有2例（0.1%）。安慰剂组有3例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致死亡，醋酸阿比特龙治疗组有3例。

以下内容在说明书的【注意事项】中详细讨论：

盐皮质激素过量引起的低钾血症、体液潴留和心血管不良反应

肾上腺皮质功能不全

肝毒性

七、上市后经验

在醋酸阿比特龙批准上市后的使用期间，基于自发报告已发现下列其他的不良反应。频率如下：不常见≥1/1000且<1/100，罕见≥1/10000且<1/1000，非常罕见<1/10000。

系统器官分类：

呼吸系统，胸及纵隔疾病：罕见过敏性肺泡炎。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：不常见横纹肌溶解，肌病。

肝胆系统疾病：罕见暴发性肝炎，急性肝衰竭。

心血管系统疾病：非常罕见QT间期延长，尖端扭转型室性心动过速（见于发生低钾血症症或有基础心血管疾病的患者）。

免疫系统疾病-超敏反应：非常罕见速发过敏反应（重度过敏反应包括但不限于吞咽困难或呼吸困难，面、唇、口、舌或喉肿胀或瘙痒性皮疹（荨麻疹））。

八、报告可疑的不良反应

药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要。这样可以持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应。

关于醋酸阿比特龙片的作用和用法是什么

醋酸阿比特龙片（Ⅱ）为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约暂无。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。