贝利尤单抗副反应

药品基本信息

通用名称：贝利尤单抗

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：548.00元-658.00元/瓶（120mg/400mg）

适应症

本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗 dsDNA 抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI 评分 ≥ 8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）5 岁及以上患者。 本品与常规治疗联合用于活动性狼疮肾炎成人患者。

用法用量

本品通过静脉输液给药。应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药（见【注意事项】）。本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见【注意事项】和【不良反应】）。因此，本品应在能进行相应急救处理的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前 2 次静脉输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。应当告知患者，接受本品治疗有发生严重或危及生命的超敏反应的潜在风险以及相关症状迟发或复发的可能性（见【注意事项】）。静脉给药方案和给药方法对 SLE 患者或活动性狼疮肾炎患者， 推荐的给药方案为 10 mg/kg，前 3 次每 2 周给药一次，随后每 4 周给药一次。应持续评估患者的病情。 对于 SLE 患者， 如果治疗 6 个月后疾病控制无改善，应考虑中止本品治疗。 活动性狼疮肾炎患者中， 本品应联用糖皮质激素和环磷酰胺或麦考酚酯用作诱导治疗，或联用硫唑嘌呤或麦考酚酯用作维持治疗。 本品用于静脉给药前必须复溶和稀释，输液时间至少 1 小时。不得通过静脉推注迅速给药。若患者发生输液反应，可减缓输液速度或中止输液。若患者发生严重超敏反应，必须立即停止本品的输液。不应将本品与其他药物同时经同一静脉给药。尚未开展评价本品与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究。静脉给药前的预防性用药建议使用本品进行静脉给药前，可考虑使用预防性用药，包括抗组胺药（联合或不联合解热镇痛药），以预防输液反应和超敏反应（见【注意事项】和【不良反应】）。配制静脉给药溶液本品用于静脉给药，以冻干粉形式包装于单次给药瓶中，应由专业医务人员使用下述无菌技术复溶和稀释。建议使用 21-25 号针头刺穿瓶塞进行复溶和稀释。静脉给药复溶指南：从冰箱取出药瓶，室温下静置 10-15 分钟，使药瓶升至室温。使用无菌注射用水复溶本品，复溶溶液浓度为每 mL 含 80 mg 贝利尤单抗。使用 1.5 mL 的无菌注射用水复溶药瓶中 120 mg 贝利尤单抗。使用 4.8 mL 的无菌注射用水复溶药瓶中 400 mg 贝利尤单抗。无菌注射用水的水流应朝向药瓶的一侧，以尽量减少泡沫形成。复溶期间，将药瓶置于室温条件下，轻轻转动药瓶 60 s，每 5 分钟一次，直至粉末溶解。切勿摇晃。通常在加入无菌注射用水后 10-15 分钟内完成复溶，但也可能长达 30 分钟。复溶后的溶液应避光保存。如果使用机械设备复溶本品，转速不应超过 500rpm，且药瓶旋动时间不得超过 30 分钟。复溶完成后溶液应为乳白色、无色至淡黄色，且无颗粒。瓶内可能会有小气泡。静脉给药稀释指南：葡萄糖注射液与本品不相容。本品仅可使用 0.9% 氯化钠注射液（生理盐水）、 0.45% 氯化钠注射液（50% 生理盐水）或乳酸林格氏注射液稀释至 250 mL（对于体重 ≤ 40 kg 的患者，可使用装有 100 mL 以上稀释液的输液袋，本品终浓度不得超过 4 mg/mL。 ） ，用于静脉输液。 根据患者所需本品复溶溶液的体积，从含生理盐水、 50% 生理盐水或乳酸林格氏注射液的 250 mL（或 100 mL， 用于体重 ≤ 40 kg 的患者） 输液袋或输液瓶中抽取相同体积的液体并弃去， 随后将所需体积的本品复溶溶液加入至输液袋或输液瓶中， 轻轻倒置输液袋或输液瓶以混合溶液。药瓶中多余的复溶溶液必须丢弃。 给药前肉眼检查本品溶液是否有悬浮颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物或变色，请丢弃本品溶液。如果不立即使用本品复溶溶液，应将其避光保存，并置于 2 ℃ -8 ℃ 下冷藏。本品经生理盐水、50% 生理盐水或乳酸林格氏注射液稀释后溶液，可置于 2 ℃ -8 ℃ 或室温条件下保存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过 8 小时。尚未观察到本品与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。

不良反应

安全性特征总结3 项注册前安慰剂对照静脉给药研究、1 项安慰剂对照皮下给药研究和 1 项上市后安慰剂对照静脉给药研究评价了本品在 SLE 患者中的安全性。1 项安慰剂对照静脉给药研究中评价了本品在活动性狼疮肾炎患者中的安全性。下表数据反映了 674 例 SLE 患者，于第 0、14 和 28 天，之后每 28 天给药一次接受本品 10 mg/kg 静脉给药（>1 小时），直至 52 周的情况，以及 556 例 SLE 患者在本品 200 mg 皮下给药每周一次长达 52 周的情况。所呈现的安全性数据包括部分 SLE 患者在第 52 周后的数据及 224 例接受本品 10 mg/kg 静脉给药长达 104 周的活动性狼疮肾炎患者的额外暴露情况。上市后报告数据也包含在内。此外，多数患者还接受了以下一种或多种 SLE 伴随治疗药物：糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有 87% 和 90% 的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻（接受本品联合常规治疗的 SLE 患者发生率 ≥ 5%，高于安慰剂组的 ≥ 1%）。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有 7% 和 8% 的患者因不良反应中止治疗。最常报告的不良反应（接受本品联合常规治疗的活动性狼疮肾炎患者中发生率>5%）为上呼吸道感染、尿路感染和带状疱疹。接受本品治疗和安慰剂治疗的患者中，因不良反应中止治疗的患者比例分别为 12.9% 和 12.9%。不良反应列表药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法从现有数据推算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。下表中所列为给药后观察到的不良反应最高频率。1更多信息请参见“特定不良反应描述”和【注意事项】下“重度感染”章节。2“超敏反应”涵盖一组术语（包括速发过敏反应），其表现症状包括低血压、血管性水肿、荨麻疹或其他皮疹、瘙痒和呼吸困难。“静脉输液或注射相关全身反应”也涵盖一组术语，其表现症状包括心动过缓、肌痛、头痛、皮疹、荨麻疹、发热、低血压、高血压、头晕和关节痛。由于在所有病例中超敏反应与静脉输液反应的体征和症状存在重叠，故无法进行区分。特定不良反应描述成年患者下文呈现数据源自静脉给药制剂临床试验（仅 10 mg/kg 静脉给药）和皮下给药制剂临床试验的汇总。精神疾病包括了上市后研究的数据。输液反应或注射相关全身反应和超敏反应：输液或注射相关全身反应和超敏反应通常见于给药当天，但在药后数日也可能发生急性超敏反应。有多种药物过敏史或严重超敏反应病史的患者，该不良反应的发生风险可能更高。输液后 3 天内的输液反应和超敏反应发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组分别为 12% 和 10%，其中分别有 1.2% 和 0.3% 的患者需要永久终止治疗。感染：在注册前静脉和皮下给药的 SLE 研究中，感染在贝利尤单抗组和安慰剂组的总发生率均为 63%。本品治疗患者中发生率 ≥ 3% 且高于安慰剂组至少 1% 的感染包括：病毒性上呼吸道感染、支气管炎和细菌性尿路感染。在贝利尤单抗组和安慰剂组患者的严重感染发生率均为 5％；其中严重机会感染发生率分别为 0.4% 和 0%。本品和安慰剂组中分别有 0.7% 和 1.5% 的患者发生感染而导致治疗中止。部分感染为重度或致命感染。白细胞减少：白细胞减少的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中分别有 3% 和 2%。精神疾病：在注册前静脉给药的 SLE 临床研究中，接受贝利尤单抗 10 mg/kg 和安慰剂治疗的患者分别有 1.2%（8/674）和 0.4%（3/675）报告严重精神疾病事件，分别有 0.6%（4/674）和 0.3%（2/675）的患者报告严重抑郁。接受贝利尤单抗 10 mg/kg 和贝利尤单抗 1 mg/kg 治疗的受试者中各报告了 1 例自杀事件；安慰剂治疗患者未报告该事件。在贝利尤单抗 10 mg/kg 静脉给药上市后 SLE 研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有 1.0%（20/2002）和 0.3%（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有 0.3%（7/2002）和 ＜ 0.1%（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为 0.7%（15/2002）和 0.2%（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有 2.4%（48/1974）和 2.0%（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。以上静脉给药 SLE 研究中未排除有精神疾病史的患者。胃肠疾病：接受贝利尤单抗静脉输液治疗的肥胖患者（BMI>30 kg/m2）中，恶心、呕吐和腹泻的报告率高于安慰剂组，也高于体重正常患者（BMI ≥ 18.5 至 ≤ 30 kg/m2）。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。免疫原性：中和抗体和非特异性抗药抗体（ADA）检测的敏感性受所采集样本是否存在活性药物的限制。因此，无法得知研究人群中和抗体和非特异性抗药抗体的真实存在情况。在 2 项全球 III 期研究（BEL110751 和 BEL110752）中，563 例患者接受 10 mg/kg 贝利尤单抗，其中 4 例（0.7%）患者持续存在抗药抗体；559 例患者接受 1 mg/kg 贝利尤单抗，其中 27 例患者（4.8%）的抗药抗体检测结果为阳性。在全球 III 期研究（BEL110751 和 BEL110752）抗体持续阳性的受试者中，安慰剂组、1 mg/kg 和 10 mg/kg 组分别有 1/10（10%）、2/27（7%）和 1/4（25%）的受试者在给药当日出现静脉输液反应；这些静脉输液反应均为非严重事件，严重程度为轻度至中度。少数检测出 ADA 的患者报告了严重/重度不良事件。ADA 持续阳性受试者与 ADA 阴性患者的相应静脉输液反应发生率相似，后者在安慰剂组、1 mg/kg 和 10 mg/kg 组分别为 75/552（14%）、78/523（15%）和 83/559（15%）。在成人活动性狼疮肾炎患者接受静脉给药的研究中（BEL114054），在 104 周安慰剂对照期间，接受贝利尤单抗 10 mg/kg 联合常规治疗的 224 例患者中未形成抗药抗体。在接受贝利尤单抗治疗的患者中，产生抗药抗体的情况相对少见，另外由于抗药抗体阳性受试者的人数较少，故无法就免疫原性对贝利尤单抗药代动力学的影响作出定论。狼疮肾炎患者在成人狼疮肾炎患者中评估了本品 10 mg/kg 静脉给药联合常规治疗（n = 224）与安慰剂联合常规治疗（n = 224）相比长达 104 周的安全性。观察到的不良反应与 SLE 患者接受本品静脉给药联合常规治疗的已知安全性概况一致。在接受环磷酰胺诱导治疗、随后接受硫唑嘌呤或麦考酚酯维持治疗的受试者中，观察到骨髓抑制的病例，包括发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症和全血细胞减少症。儿童患者（5 岁至 17 岁）儿童患者的不良反应特征基于一项安慰剂对照研究（BEL114055）的 52 周安全性数据，该研究中 53 名 SLE 患者（6 岁至 17 岁）在合并治疗背景下于第 0、14、28 天接受本品 10 mg/kg 静脉给药，之后每 28 天给药一次。在 12 岁及以上的儿童人群（n = 43）中未观察到新的安全性信号。12 岁以下儿童（n = 10）中的安全性数据有限。感染：5 岁至 11 岁年龄组：贝利尤单抗组和安慰剂组分别有 8/10 例和 3/3 例患者报告感染，两组中分别有 1/10 例和 2/3 例患者报告严重感染。（详见【注意事项】）12 岁至 17 岁年龄组：贝利尤单抗组和安慰剂组分别由 22/43 例和 25/37 例患者报告感染，两组中分别有 3/43 例和 3/37 例患者报告严重感染。在开放期延长研究中，贝利尤单抗组患者出现一例致命感染。免疫原性：在一项针对 6-17 岁儿童患者（n = 53）的研究（BEL114055）中，所有患者均未出现抗药抗体。

禁忌

已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。

注意事项

本品尚未在下列患者组中进行研究，因此不推荐本品用于以下患者：•重度活动性中枢神经系统狼疮•HIV•乙型肝炎或丙型肝炎感染•低丙球蛋白血症（IgG<400 mg/dL）或 IgA 缺乏（IgA<10 mg/dL）•重要器官移植或造血干细胞/骨髓移植或肾移植史。重度感染本品的作用机制可能增加对成人和儿童患者发生感染（包括机会性感染）的潜在风险，低龄儿童患者面临的风险可能更高。在对照临床研究中，接受本品治疗组和安慰剂组严重感染的发生率相似；但接受本品治疗组中致死性感染（例如感染性肺炎和脓毒症）的发生率高于安慰剂组。现有严重感染（包括严重慢性感染）患者不应开始本品治疗。当考虑对有复发性感染史的患者使用本品时，医生应谨慎并仔细评估预期获益是否大于风险。医生应建议患者在出现感染症状时联系医生。应密切监测接受本品治疗期间发生感染的患者，并仔细考虑中断包括本品在内的免疫抑制剂治疗，直到感染得到缓解。活动性或潜伏性结核患者中应用本品的风险尚不明确。在成人接受本品静脉给药的对照临床试验中，本品治疗组和安慰剂治疗组中严重感染的发生率分别为 6.0% 和 5.2%。最常见的严重感染包括肺炎、尿路感染、蜂窝组织炎和支气管炎。本品治疗组和安慰剂治疗组中导致治疗终止的感染发生率分别为 0.7% 和 1.0%。本品治疗组和安慰剂治疗组中致死性感染的发生率分别为 0.3%（4/1458 例）和 0.1%（1/675 例）。一项为期 104 周的活动性狼疮肾炎成人患者（N = 448）接受本品静脉给药的随机、双盲、安慰剂对照试验中，本品治疗组患者的感染总体发生率为 82%，安慰剂组患者为 76%。本品治疗组和安慰剂组分别有 13.8% 和 17% 的患者发生严重感染，分别有 0.9%（2/224）和 0.9%（2/224）的患者发生致死性感染。在一项评估 SLE 成人患者死亡率和特定不良事件的随机（1：1）、双盲、52 周的上市后安全性研究（BEL115467）中，本品 10 mg/kg 静脉给药组和安慰剂组分别有 3.7% 和 4.1% 的患者发生严重感染。本品治疗组和安慰剂组中致死性感染（例如感染性肺炎和脓毒血症）的发生率分别为 0.45%（9/2002）和 0.15%（3/2001），全因死亡率分别为 0.50%（10/2002）和 0.40%（8/2001）。大多数致死性感染见于本品治疗的前 20 周内。重度或慢性感染患者在开始本品治疗前应考虑风险和获益。对于本品治疗期间新发感染的患者，考虑中断本品治疗，并密切监测这些患者。进行性多灶性白质脑病（PML）JC（John Cunningham）病毒相关的 PML 所导致神经功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在内的免疫抑制剂治疗的 SLE 患者中有相关报告。PML 的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。有临床指征时，应考虑对表现出新发或恶化神经病学体征和症状的患者进行 PML 诊断并咨询神经学家或其他相关专家。在确诊 PML 的患者中，考虑停止包括本品在内的免疫抑制剂治疗。静脉输液反应和超敏反应本品给药可能会导致超敏反应和输液反应，且这些反应可能为重度的或致命的。如果出现重度反应，必须中断本品给药，并给予适当的药物治疗（见【用法用量】）。前两次输液超敏反应的风险最大；但在每次输液时都应考虑此种风险。既往有多种药物过敏史或严重过敏反应病史患者的发生风险可能更高。可在本品输液前给予预防性用药，包括抗组胺药，联合或不联合解热镇痛药。尚未知预防性用药是否可降低输液反应的频率或严重程度。在临床研究中，大约有 0.9% 的成人患者有严重输液反应和超敏反应，其中包括过敏反应、心动过缓、低血压、血管性水肿和呼吸困难。前 2 次输液的输液反应发生率更频繁，后续趋于减少（见【不良反应】）。已有患者在输液后数小时出现急性超敏反应症状的报告。还观察到给予初步适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见【用法用量】和【不良反应】）。因此，本品应在能即刻处理这类反应的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前 2 次输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。应告知患者超敏反应可能在输液当天或输液后数天发生，并使患者了解可能出现的体征和症状以及复发的可能性。应指导患者在出现任何这些症状时立即就医（见【用法用量】）。还观察到延迟型、非急性超敏反应，症状包括皮疹、恶心、疲劳、肌痛、头痛和面部水肿等。抑郁和自杀想法或行为在贝利尤单抗 10 mg/kg 静脉给药上市后 SLE 研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有 1.0%（20/2002）和 0.3%（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有 0.3%（7/2002）和 ＜ 0.1%（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为 0.7%（15/2002）和 0.2%（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有 2.4%（48/1974）和 2.0%（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。上述静脉给药试验未排除有精神类病史的患者。在本品治疗前，医师应在考虑患者的病史和当前精神状态的情况下仔细评估抑郁和自杀风险，并在治疗期间持续监测患者。医师应建议患者（适当时包括护理人员），如果其出现新的精神疾病症状或原有精神疾病症状恶化，其应该与医疗保健专业人员联系。如果患者出现此类症状，应仔细评估继续接受贝利尤单抗治疗的风险和获益。恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病免疫调节药物（包括贝利尤单抗）可能会增加恶性肿瘤发病的风险。在有恶性肿瘤既往史的患者中或在新发恶性肿瘤患者中应谨慎考虑使用或继续使用本品。除已完全切除或充分治疗的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈癌患者外，尚未在过去 5 年内患有恶性肿瘤的患者中开展研究。免疫接种不应在本品给药前 30 天内或给药期间接种活疫苗，因为目前尚未确定其临床安全性。目前在接受本品治疗患者中，尚无因个体接种活疫苗而继发感染的相关数据。由于其作用机制，贝利尤单抗可能会干扰免疫接种的应答。然而，在评价对 23 价肺炎球菌疫苗的应答的小规模研究中，与接种时接受标准免疫抑制治疗的患者相比，接受本品的 SLE 患者对不同血清型的总体免疫应答相似。尚无充足数据能得出针对其他疫苗应答的结论。有限的数据表明，在免疫接种后给予本品，不会影响保护性免疫应答产生的能力。在一项子研究中，发现既往接受破伤风、肺炎球菌或流感疫苗接种的一个小型患者组在本品治疗后维持了保护性滴度。与 B 细胞靶向治疗合并用药现有数据不支持利妥昔单抗与贝利尤单抗联合治疗用于 SLE 患者的安全性和有效性。尚未确定本品与其他 B 细胞靶向治疗联合使用的安全性和有效性。本品与其他 B 细胞靶向治疗联合给药时应谨慎。钠含量本品每剂含钠量少于 1mmol（23 mg），即基本上“无钠”。对驾驶和操作机械能力的影响尚未开展本品对驾驶和机械操作能力影响方面的研究。

药物相互作用

尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分 CYP450 酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低 CYP 活性的风险。如果患者正在接受治疗指数狭窄的 CYP 底物类药物治疗，在开始或停止使用本品时，应考虑监测治疗，以便针对个体调整给药剂量（如华法林）。 在 SLE 患者的临床试验中，本品与其他药物合并用药，包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、 甲氨蝶呤和霉酚酸酯）、血管紧张素途径降压药、HMG CoA 还原酶抑制剂（他汀类）和非甾体类抗炎药物（NSAID），没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响（见【药代动力学】）。