恩扎卢胺软胶囊的功效与主治

药品基本信息

药品信息概要：恩扎卢胺软胶囊，西药名。抗肿瘤药。本品适用于有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC） 成年患者；雄激素剥夺治疗（ADT） 失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC） 成年患者的治疗。

通用名称：恩扎卢胺软胶囊

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：1050.00元-4600.00元

药品详细信息

药代动力学：

恩扎卢胺水溶性较差。作为乳化剂/表面活性剂的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎卢胺的溶解度。在临床前试验中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解时，恩扎卢胺吸收增加。

已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价恩扎卢胺的药代动力学。患者单次口服给药后，恩扎卢胺的平均终末半衰期（t_1/2）为5.8天（范围：2.8-10.2天），1个月左右达到稳态。每日1次连续口服给药时，恩扎卢胺蓄积量是单次口服给药的8.3倍左右。血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为1.25）。恩扎卢胺主要通过肝代谢消除，生成的活性代谢物与其原型活性相当，并且血循环中的活性代谢产物的血浆浓度也与恩扎卢胺基本相同。

1、吸收

患者体内的恩扎卢胺血浆浓度在给药后1-2小时达到峰值（Cmax）。根据人体质量平衡试验的结果，恩扎卢胺的口服吸收率估计至少为84.2%。恩扎卢胺不是外排转运体P-gp或BCRP的底物。恩扎卢胺及其活性代谢物的平均稳态Cmax值分别为16.6g/mL[23%变异系数（CV）]和12.7μg/mL（30%CV）。

食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

2、分布

单次口服给药后，恩扎卢胺在患者体内的平均表观分布容积（V/F）为110L（29%CV）恩扎卢胺的分布容积大于全身含水量，提示血管外分布广泛。啮齿类动物试验显示恩扎卢胺及其活性代谢物可穿过血脑屏障。

恩扎卢胺与血浆蛋白的结合率为97-98%，主要与白蛋白结合。活性代谢物与血浆蛋白的结合率为95%。在体外，恩扎卢胺与其他高度结合的药物（华法林、布洛芬和水杨酸）未发生蛋白结合置换。

3、生物转化

恩扎卢胺被广泛代谢。人血浆中存在2种主要代谢物：N-去甲基恩扎卢胺（活性）和酸衍生物（无活性）。恩扎卢胺主要由CYP2C8代谢，在较小程度上由CYP3A4/5代谢，两种代谢途径均产生有活性的代谢产物。在体外，N-去甲基恩扎卢胺被羧酸酯酶1代谢生成羧酸代谢物，该酶也在恩扎卢胺代谢生成羧酸代谢物过程中起次要作用。在体外，N-去甲基恩扎卢胺不被CYP代谢。

在临床使用情况下，恩扎卢胺是CYP3A4的强效诱导剂、CYP2C9和CYP2C19的中效诱导剂，对CYP2C8无临床相关影响。

4、消除

恩扎卢胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）范围为0.520-0.564L/h。

口服¹⁴C-恩扎卢胺后，给药后77天内的放射性回收率为84.6%：尿中为71.0%（主要为无活性代谢物，仅存在极少量恩扎卢胺和活性代谢物），粪便中为13.6%（原型恩扎卢胺占剂量的0.39%）。

体外数据表明恩扎卢胺不是OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物，N-去甲基恩扎卢胺不是P-gp或BCRP的底物。

体外数据表明恩扎卢胺及其主要代谢物在临床相关浓度下对以下转运体无抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2或OAT1。

5、线性

在40-160mg剂量范围内未观察到剂量反应关系有重大偏离。在1年以上长期治疗期间，个体患者体内的恩扎卢胺和活性代谢物稳态Cmin值保持恒定，说明在达到稳态后药代动力学呈时间线性。

6、肾功能损害

本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。已完成的临床试验排除了血清肌酐>177μmol/L（2mg/dL）的患者。根据群体药代动力学分析，无需对肌酐清除率（CrCL）≥30mL/min（根据Cockcroft-Gault公式估计）的患者调整剂量。尚未在重度肾功能损害（CrCL<30mL/min）或终末期肾病患者中评价恩扎卢胺，这些患者应慎用本品。间歇性血液透析或持续门诊腹膜透析不太可能显著清除本品。

7、肝功能损害

肝功能损害对恩扎卢胺或其活性代谢物无明显影响。但本品在重度肝功能损害患者中的半衰期是健康受试者的2倍（分别为10.4天和4.7天），可能与本品的组织分布增加有关。

在基线轻度（N=6）、中度（N=8）或重度（N=8）肝功能损害（分别为Child-PμghA、B或C级）受试者和22例肝功能正常的匹配对照受试者中，观察恩扎卢胺的药代动力学。单次口服恩扎卢胺160mg后，与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者的恩扎卢胺AUC和Cmax分别增加5%和24%，中度肝功能损害受试者分别增加29%和降低11%，重度肝功能损害受试者分别增加5%和降低41%。与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者中游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并AUC和Cmax分别增加14%和19%，中度肝功能损害受试者分别增加14%和降低17%，重度肝功能损害受试者分别增加34%和降低27%。

8、种族

本品开展的临床试验中大部分患者为高加索人（>74%）。基于日本和中国前列腺癌患者研究的药代动力学数据，本品在不同种族间暴露量的差异不具有临床相关性。目前尚无足够数据以评价本品在其他种族中的潜在药代动力学差异。

9、老年人

在群体药代动力学分析中，未观察到年龄对恩扎卢胺的药代动力学有临床相关影响。

注意事项：

1、惊厥发作

临床研究中有0.5%的患者在使用本品后出现惊厥发作。这些临床试验中通常排除了有惊厥发作诱因的患者。惊厥发作发生在开始本品治疗后的13至1776天范围内。研究中，出现惊厥发作的患者永久中止本品治疗，之后所有惊厥发作事件均消退。

另外，在有惊厥发作诱因的患者中开展了一项旨在评估惊厥发作风险的单臂试验，366例本品治疗患者中有8例（2.2%）发生惊厥发作。在这些患者此次惊厥发作消退后，其中3例患者在继续接受本品治疗期间再次发生惊厥发作。尚不清楚抗癫痫药联合本品是否能够预防惊厥发作。在该研究中，患者存在以下一项或多项发病诱因：使用可降低惊厥发作阙值的药物（~54%）、有脑损伤或头部损伤史（~28%）、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史（~24%），以及患有阿尔兹海默病、脑膜瘤或前列腺癌软脑膜转移、在过去12个月内出现无法解释的意识丧失、既往惊厥发作史、存在脑占位病变、有脑动静脉畸形或脑感染史（均<5%）。约17%的患者存在多项风险因素。

应告知患者使用本品有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。

治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用本品。

2、可逆性后部脑病综合征（PRES）

本品治疗患者中曾报告过PRES。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病，表现为快速起病，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。PRES需通过脑部成像确诊，首选磁共振成像（MRI）。建议患者在出现PRES时停用本品。

3、超敏反应

在4项随机临床试验中，恩扎卢胺治疗后曾观察到超敏反应，包括面部（0.5%）、舌（0.1%）及唇（0.1%）水肿。在上市后病例中报告了咽部水肿。建议出现任何超敏反应症状的患者暂停使用本品，并立即就医。出现严重超敏反应时，应永久停用本品。

4、缺血性心脏病

在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，本品治疗组患者的缺血性心脏病发生率更高（2.7%vs1.2%）。本品治疗组和安慰剂组的3-4级缺血性事件发生率分别为1.2%和0.5%。在本品治疗组和安慰剂组中，导致死亡的缺血性事件的发生率分别为0.4%和0.1%。

应监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。出现3-4级缺血性心脏病时应停用本品。

5、跌倒和骨折

接受本品治疗的患者曾发生跌倒和骨折。应评价患者的骨折和跌倒风险。根据治疗指南监测并管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。

在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的跌倒发生率分别为10%和4%。跌倒与意识丧失或惊厥发作无关。本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的骨折发生率分别为8%和3%。本品治疗患者和安慰剂治疗患者的3-4级骨折发生率分别为2%和<1%。本品治疗患者中，至首次发生骨折的中位时间为337天（范围：2-996天）。在临床研究中未进行常规骨密度评估，并且未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

6、与其他药品合用

恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可导致许多常用药物失效。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物，如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。

应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果本品与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，应另外监测国际标准化比值（INR）。

7、近期心血管疾病

Ⅲ期试验排除了近期心肌梗死（前6个月）或不稳定型心绞痛（前3个月）、纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ或Ⅳ级心力竭[左室射血分数（LVEF）≥45%除外]、心动过缓或未控制高血压的患者，故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。

8、与化疗药物合用

尚未确定本品与细胞毒化疗药物合用的安全性和疗效。合用恩扎卢胺对静脉注射多西他赛的药代动力学无临床相关影响，但不排除有多西他赛诱导的中性粒细胞减少症的发生率升高的情况。

9、辅料

本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。

10、对驾驶和使用机器能力的影响

曾有精神和神经系统疾病事件，包括惊厥发作的报告，恩扎卢胺对驾驶和使用机器能力可能有中度影响。应告知患者在驾驶或操作机器时可能发生精神或神经病系统疾病事件的风险。尚未进行试验以评价本品对驾驶和使用机器能力的影响。

11、处置及处理本品时的特别注意事项

本品不应由患者及其护理者以外的人处理。基于本品作用机制以及小鼠胚胎胎仔毒性试验结果，本品可能损伤胚胎发育。已经或可能妊娠的女性不应在无保护（如戴手套）情况下处理破损或打开的胶囊。

本品应放置于儿童不能触及的场所。

不良反应：

一、临床试验经验

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在4项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素[GnRH]治疗或既往双侧睾丸切除术）后出现进展的CRPC患者。其中3项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照研究。患者每日1次口服本品160mg（2784例患者）或安慰剂（1708例患者）或比卡鲁胺50mg（189例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）。

随机安慰剂对照临床试验中最常见（≥10%）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率高≥2%）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/眩晕、高血压、头痛和体重降低。

二、AFFIRM研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性CRPC

AFFIRM研究入组了1199例既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为8.3和3.0个月。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有48%和46%的患者使用了糖皮质激素。

本品治疗组和安慰剂组中报告≥3级不良反应的患者比例分别为47%和53%，因不良事件而中止的患者比例分别为16%和18%。导致治疗中止的最常见不良反应为惊厥发作，在本品治疗组和安慰剂组中的发生率分别为0.9%和0%。AFFIRM研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高≥2%的不良反应：

1、全身性疾病：虚弱状态、外周水肿。

2、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、关节痛、骨骼肌肉疼痛、肌无力、骨骼肌肉强直。

3、胃肠系统疾病：腹泻。

4、血管与淋巴系统疾病：潮热、高血压。

5、各类神经系统疾病：头痛、头晕、脊髓压迫和马尾综合征、感觉错乱、精神损伤类疾病、触觉减退。

6、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、下呼吸道和肺部感染。

7、精神疾病：失眠、焦虑。

8、肾脏及泌尿系统疾病：血尿、尿频。

9、各类损伤、中毒及手术并发症：跌倒、非病理性骨折。

10、皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、皮肤干燥。

11、呼吸系统疾病：鼻衄。

三、PREVAIL研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性CRPC

PREVAIL研究入组了1717例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，1715例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为17.5和4.6个月。本品治疗组和安慰剂组中报告3-4级不良反应的患者比例分别为44%和37%，因不良事件而中止治疗的患者比例均为6%。导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力各治疗组的发生率均为1%。PREVAIL研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高≥2%的不良反应：

1、全身性疾病：虚弱状态、外周水肿。

2、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、关节痛。

3、胃肠系统疾病：便秘、腹泻。

4、血管与淋巴管类疾病：潮热、高血压。

5、各类神经系统疾病：头晕、头痛、味觉障碍、精神损伤类疾病、不安腿综合征。

6、呼吸系统疾病：呼吸困难。

7、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、下呼吸道和肺部感染。

8、精神疾病：失眠。

9、肾脏及泌尿系统疾病：血尿。

10、各类损伤、中毒及手术并发症：跌倒、非病理性骨折。

11、代谢及营养类疾病：食欲下降。

12、各类检查：体重降低。

13、生殖系统及乳腺疾病：男性乳腺发育。

四、TERRAIN研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性CRPC

TERRAIN研究入组了375例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，372例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为11.6和5.8个月。本品治疗组和比卡鲁胺组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为7.6%和6.3%。导致治疗中止的最常见不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为3.8%，比卡鲁胺组中分别为2.1%和1.6%。本品治疗组的总体和常见不良反应（≥10%）：

1、全身性疾病：虚弱。

2、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌肉骨骼疼痛。

3、血管与淋巴管类疾病：潮热、高血压。

4、胃肠系统疾病：恶心、便秘、腹泻。

5、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

6、各类检查：体重降低。

五、PROSPER研究：本品对比安慰剂治疗非转移CRPC患者

PROSPER研究入组了1401例非转移性CRPC患者，其中，1395例患者接受了至少1次研究药物给药。患者按2：1随机分配接受160mg本品（N=930）或安慰剂（N=465）每日1次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为18.4个月（范围：0.0-42个月）和11.1个月（范围：0.0-43个月）。

总体而言，32例（3.4%）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。≥2例患者的死亡原因包括冠状动脉类疾病（n=7）、猝死（n=2）、心律失常（n=2）、身体状况恶化（n=2）、中风（n=2）和继发性恶性肿瘤（n=5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿瘤1例）。接受安慰剂的3例（0.6%）患者因不良事件心脏停博（n=1）、左心室衰竭（n=1）和胰腺（n=1）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告≥3级不良反应的患者比例分别为31%和23%。本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为9.4%和6.0%。其中，导致治疗中止的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发生率分别为1.6%和0%。PROSPER研究中本品治疗组发生频率比安慰剂组高≥2%的不良反应：

1、代谢及营养类疾病：食欲下降。

2、各类神经系统疾病：头晕、头痛、认知和注意障碍。

3、血管与淋巴管类疾病：潮热和高血压。

4、胃肠系统疾病：恶心、便秘。

5、全身性疾病及给药部位各种反应：虚弱状态。

6、各类检查：体重降低。

7、各类损伤、中毒及手术并发症：各种骨折、跌倒。

8、神经疾病：焦虑。

六、实验室检查异常

在转移性CRPC的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治疗组和安慰剂组的1-4级中性粒细胞减少症发生率分别为15%和6%（3-4级的发生率分别为1%和0.5%）。

PROSPER研究中，≥5%的患者发生且本品治疗组的频率高于（≥2%）安慰剂组的实验室检查异常：

1、血液学：中性粒细胞减少症。

2、生化检查：低钠血症、高血糖症、高镁血症。

七、高血压

在转移性CRPC患者中开展的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为11%和4%。组间高血压病史分布均衡。各组因高血压而中止研究的患者比例<1%。在非转移性CRPC患者中开展的PROSPER研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为12%和5%。

八、上市后经验

在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。

1、全身性疾病：超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿）。

2、胃肠系统疾病：呕吐。

3、神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征（PRES）。

4、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、重度皮肤不良反应[SCAR；包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、药物反应伴酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）]。

关于恩扎卢胺软胶囊的功效与主治

恩扎卢胺软胶囊为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约1050.00元-4600.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。