本品适用于:

1.既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者,此类美患者尚无可用的研究数据。

2.进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

4 mg(按 C21H19CIN4O4计算)；10 mg(按 C21H1gCIN4O4计算)。

• 推荐剂量

• 肝细胞癌

对于体重 ＜ 60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊），每日一次；对于体重 ≥ 60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

• 分化型甲状腺癌

本品推荐日剂量为 24 mg（2 粒 10 mg 胶囊和 1 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

• 给药方法

口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。

本品应整粒吞服，也可以将本品(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。

如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

在对本品进行剂量调整(暂停、减量)之前，应积极治疗恶心心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。

• 监测、剂量调整和停药

可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应(例如1级或2级)一般无需暂停给药,除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度(例如3级)或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。

• 肝细胞癌
  

在 REFLECT 研究中，仑伐替尼组大部分患者（99% ）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（ ≥ 20% ）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压（45% ）、疲乏（44% ）、腹泻（39% ）、食欲下降（34% ）、体重降低（31% ）、关节痛/肌痛（31% ）、腹痛（30% ）、掌跖红肿综合征（27% ）、蛋白尿（26% ）、发音困难（24% ）、出血事件（23% ）、甲状腺功能减退症（21% ）和恶心（20% ）。

仑伐替尼组中有 75% 的患者发生 3 级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者 （ ≥ 5％）中观察到的最常见的 3 级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％），疲劳（7％），血胆红素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％），肝性脑病（5％），γ-谷氨酰转移酶升高（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。

仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（ ≥ 2% ）为出血事件（5% ）、肝性脑病（5% ）、肝衰竭（3% ）、腹水（3% ）和食欲下降（2% ）。

不良反应导致 62% 接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或暂停用药的不良反应（ ≥ 5%）为疲乏（10%） 、食欲下降（8%）、腹泻 （8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。

在仑伐替尼治疗组中，20% 的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（ ≥ 1%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。

• 分化型甲状腺癌

仑伐替尼治疗患者中观察到的最常见不良反应（ ≥ 30% ）为（按发生频率降序排列）高血压、疲乏、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降、体重减轻、恶心、口腔黏膜炎、头痛、呕吐、蛋白尿、掌跖红肿综合征（PPE）、 腹痛和发音困难。最常见的严重不良反应（至少 2% ）为肺炎（4% ）、高血压（3% ）和脱水（3% ）。

68% 接受仑伐替尼治疗的患者因不良反应而减量。18% 接受仑伐替尼治疗的患者因不良反应而停药。最常见的导致仑伐替尼减量的不良反应（至少 10% ）为高血压（13% ）、蛋白尿（11% ）、食欲下降（10% ）和腹泻（10% ）；最常见的导致仑伐替尼停药的不良反应（至少 1% ）为高血压（1% ）和乏力（1% ）。

对本品任何成分过敏者。

哺乳期妇女。

• 高血压

仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少 1 周。已有高血压控制不良的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理很重要，能最小化仑伐替尼暂停给药和减量。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗 1 周后应监测血压，之后两个月内每 2 周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。

• 动脉瘤和动脉夹层

在有或无高血压的患者中使用 VEGF 通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。

• 蛋白尿

仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿 ≥ 2 + ，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。

• 肾衰竭和肾功能不全

仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性， 以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。

• 心脏功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭（＜1% ）和左心室射血分数降低的报告。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。

• 肝脏毒性

在 REFLECT 试验中接受仑伐替尼治疗的 HCC 患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭（包括致死反应）的报告频率更高。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75 岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。

中度肝功能不全（Child-PughB）的 HCC 患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）的 HCC 患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。

在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初 2 个月每 2 周监测一次，随后每月监测一次。HCC 患者应监测其肝功能是否恶化（包括肝性脑病）。若发生肝脏毒性， 可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中， 最常报告的肝脏相关不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转酶（AST）升高和血胆红素升高。接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的报告（＜1% ）。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。

• 动脉血栓栓塞

仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞（脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告。尚未有在过去 6 个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。

• 出血

临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件。在上市后监测中，严重和致死性颈动脉出血在未分化甲状腺癌（ATC）患者中比在分化型甲状腺癌或其他肿瘤患者中更常见。由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管（如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘。一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）。报告了 1 名 HCC 患者发生 1 例肝脏肿瘤出血致命病例。

肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。

若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药。

• 胃肠穿孔和胃肠瘘形成

仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

• 非胃肠瘘

接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例（例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、皮肤瘘、女性生殖道瘘）。此外，有或没有明确证据证明为支气管胸膜瘘的气胸已有报告。一些关于发生瘘和气胸的报道与肿瘤消退或坏死有关。既往手术和放疗可能是促成风险因素。肺转移也可能增加气胸的风险。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何 4 级瘘患者应永久停用仑伐替尼；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限， 但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。

• QT 间期延长

与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的 QT/QTc 间期延长发生率更高。应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图， 并特别关注有先天性长 QT 综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长 QT 间期的药物包括 Ia 和 III 类抗心律失常药的患者。若 QT 间期延长大于 500ms，则应暂停仑伐替尼。当 QTc 间期延长缓解至 ≤ 480ms 或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。

电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症或低镁血症）可增加 QT 间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的给药暂停或剂量调整。

• 腹泻

仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下 4 级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。

• 促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。

仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制。应定期监测促甲状腺激素（TSH）水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的 TSH 水平。

• 伤口愈合并发症

尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。

• 颌骨骨坏死（ONJ）

已观察到使用仑伐替尼会出现颌骨骨坏死（ONJ）事件。创伤性牙科手术也是发生 ONJ 的一个已确定风险因素。在开始使用仑伐替尼治疗之前，应考虑进行口腔牙科检查和适当的预防性牙科检查。仑伐替尼治疗期间应建议患者定期进行牙科检查和保持口腔卫生习惯。如可能，应避免在仑伐替尼治疗期间进行创伤性牙科手术。正在接受与 ONJ 相关的药物（例如双膦酸盐和地舒单抗）治疗的患者应谨慎使用本品。

• 胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据，妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。

应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少 30 天内采取有效的避孕措施。

• 特殊人群

对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及 ≥ 75 岁患者的研究有限。考虑到亚洲人、老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。

没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为 4 周。

• 对驾驶和操作机器能力的影响

由于有副作用（例如疲乏和头晕），仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

不超过30°保存。