• 患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性评估结果。

• 推荐剂量

本品硬胶囊应随餐服用，整粒吞服，不应打开或溶解后服用。

本品的推荐剂量为 600 mg（4 粒 150 mg 胶囊），口服给药，每日两次（每日总剂量 1200 mg）。  

• 治疗持续时间

非小细胞肺癌辅助治疗  

建议患者接受本品治疗直到疾病复发或出现无法耐受的毒性或持续治疗 2 年。  

局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗  

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

• 延误或漏服

患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补服该剂量，除非距离下一次服药的时间小于 6 小时。患者如果服药后发生呕吐，应按计划时间服用下一剂药物。

• 剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，以每次减量 150 mg 的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 300 mg 每日两次的给药剂量，应该永久停止本品治疗。

• 特殊人群剂量说明儿童

尚未对本品用于儿童和青少年（<18 岁）的安全性和有效性进行研究。老年人：年龄 ≥ 65 岁的患者接受本品治疗无需调整剂量。肾功能受损：对于轻度或中度肾功能受损的患者，无需进行剂量调整。尚未对重度肾功能受损的患者接受本品治疗进行研究。但是，由于通过肾脏排泄的阿来替尼可忽略不计，因此，重度肾功能受损患者无需调整剂量

肝功能受损：对于轻度（Child-PughA 级）或中度（Child-PughB 级）肝功能受损患者，无需调整剂量。重度（Child-PughC 级）肝功能受损患者的给药剂量应该为 450 mg，口服给药，每日两次（每日总剂量 900 mg）

禁用于已知对阿来替尼或本品任何辅料过敏的患者。 

• 间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

本品临床试验中已报告间质性肺病/非感染性肺炎病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否出现提示有非感染性肺炎的肺部症状。确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药（参见【用法用量】）。

• 肝毒性

本品的关键性临床试验中，患者发生了 ALT 和 AST 升高 ＞ 5 × 正常值上限（ULN）以及胆红素升高 ＞ 3 × ULN（参见【不良反应】）。大多数事件发生于最初治疗 3 个月内。在关键性临床试验中，3 例 3-4 级 AST/ALT 升高的患者发生了药物性肝损伤。在临床试验中，1 例接受治疗的患者同时发生 ALT 或 AST 升高 ≥ 3 × ULN 和总胆红素升高 ≥ 2 × ULN，碱性磷酸酶正常。基线时应监测肝功能，包括 ALT、AST 和总胆红素，在最初治疗的 3 个月内每两周监测一次，之后定期进行监测，因为这些事件可能在治疗 3 个月后发生。应对发生了氨基转移酶和胆红素升高的患者进行更频繁的监测。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

• 重度肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高

本品的关键性临床试验中报告了肌痛和肌肉骨骼疼痛，包括 3 级事件。在本品的临床试验中，患者发生了 CPK 升高，包括 3 级事件。在各临床试验中，至发生 ≥ 3 级 CPK 升高的中位时间为 15 天（参见【不良反应】）。 建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱。评估 CPK 水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。根据 CPK 升高的严重程度暂停本品治疗，然后恢复治疗或降低剂量（参见【用法用量】）。

• 肾功能受损

若出现 4 级肾毒性，则永久停用本品。若出现 3 级肾毒性，则暂停本品，直到恢复至 ≤ 1.5 × ULN，然后以减量后的剂量恢复治疗（参见【用法用量】）。 心动过缓本品治疗可发生症状性心动过缓（参见【不良反应】）。应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量（参见【用法用量】）。如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物以及降压药进行评估，并按表 2 所述调整本品治疗的剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

• 溶血性贫血

已报告阿来替尼治疗可发生溶血性贫血（参见【不良反应】）。如果血红蛋白浓度 ＜ 10 g/dL 且疑似溶血性贫血，则暂停本品治疗并启用适当的实验室检测。如果确诊溶血性贫血，则恢复后以降低的剂量恢复治疗或永久性停止本品治疗（参见【用法用量】）。

• 光敏性

阿来替尼治疗中已报告了对日光具有光敏性（参见【不良反应】）。在服用本品时及治疗停止后至少 7 天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线 A（UVA）/紫外线 B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF ≥ 50），防止可能的晒伤。

胚胎-胎儿毒性

当妊娠女性服用本品时，本品可能会对胎儿造成伤害。对妊娠大鼠和家兔给药时，阿来替尼产生了胚胎-胎仔毒性。育龄期女性患者必须在治疗期间及本品末次给药后至少 5 周内使用高效的避孕方法。接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在治疗期间及本品末次给药后至少 3 个月内，必须使用高效的避孕方法（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

药物滥用和药物依赖性

驾驶和操作机器的能力

本品对驾驶和操作机械的能力具有轻微影响。在驾驶或操作机械时应谨慎，因为服用本品期间患者可能出现症状性心动过缓（例如晕厥、头晕、低血压）或视觉障碍。

阿来替尼是一种具有高度选择性的强效 ALK 和 RET 酪氨酸激酶抑制剂。非临床研究中，抑制 ALK 酪氨酸激酶活性可阻断下游信号通路 STAT3 和 PI3K/AKT 的激活，诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。阿来替尼及主要代谢产物（M4）在体外和体内能抑制 ALK 酶的突变型，包括导致克唑替尼耐药的突变型。阿来替尼的主要代谢产物（M4）在体外具有类似效价和活性。非临床研究显示，在非临床小鼠异种移植瘤模型中，阿来替尼能够诱导携带 ALK 融合基因的肿瘤消退、生存期延长，包括颅内肿瘤动物模型。

在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者和健康受试者中研究了阿来替尼及其主要的活性代谢产物（M4）的药代动力学参数。阿来替尼的稳态 Cmax、Cmin和 AUC0-12hr的几何平均值（变异系数 %）分别约为 665 ng/mL（44.3%）、572 ng/mL（47.8%）和 7430 ng*h/mL（45.7%）。M4 的稳态 Cmax、Cmin和 AUC0-12hr的几何平均值（变异系数 %）分别约为 246 ng/mL（45.4%）、222 ng/mL（46.6%）和 2810 ng*h/mL（45.9%）。

• 吸收

ALK 阳性非小细胞肺癌患者每日两次餐后口服 600 mg 阿来替尼后，阿来替尼迅速被吸收，血药浓度大约在 4 至 6 小时后达峰。阿来替尼 600 mg 每日两次连续给药后第 7 天达到稳态，且此后保持稳定。对于 600 mg 每日两次给药方案，通过群体药代动力学分析估算的几何平均蓄积比为 5.6。群体药代动力学分析证明，餐后服用 300 至 900 mg，阿来替尼具有剂量成比例关系。在健康受试者中，餐后服用阿来替尼的绝对生物利用度为 36.9%（90%CI：3.9%，40.3%）。随高脂、高热量餐单次口服 600 mg 阿来替尼后，暴露量相对于空腹服药增加了 3 倍（阿来替尼和 M4 的合并暴露量的几何平均比值[90%CI]：Cmax：3.31[2.79-3.93]，AUCinf：3.11[2.73-3.55]）。

• 分布

阿来替尼及其主要代谢产物 M4 与人血浆蛋白高度结合（>99%），与药物浓度无关。在临床相关浓度时，阿来替尼和 M4 在体外的平均人血-血浆浓度比值分别为 2.64 和 2.50。静脉给药后，阿来替尼的稳态分布容积（Vss）的几何平均值为 475L，表明阿来替尼广泛分布于组织中。

• 代谢

体外代谢研究显示，CYP3A4 是介导阿来替尼及其主要代谢产物 M4 代谢的主要 CYP 同工酶，估计占人肝细胞中阿来替尼代谢的 40%-50%。人体质量平衡研究结果显示，阿来替尼和 M4 是血浆中的主要循环形式，阿来替尼和 M4 约占血浆中总放射性的 76%。稳态时代谢产物/母体化合物的几何平均比值为 0.399。

• 清除

健康受试者单次口服14C 标记的阿来替尼后，大多数放射性经粪便排泄（平均回收率：97.8%，范围：95.6%-100%），尿液中的排泄量极少（平均回收率：0.46%，范围：0.30%-0.60%）。分别有 84% 和 5.8% 的剂量以阿来替尼原药或 M4 形式从粪便中排泄。根据群体药代动力学分析，阿来替尼的表观清除率（CL/F）为 81.9L/小时。阿来替尼的个体消除半衰期的几何平均值估计为 32.5 小时。M4 的相应值分别为 217L/小时和 30.7 小时。

• 儿童

目前尚未在儿童人群中开展药代动力学的研究。老年人对 21-83 岁患者进行的群体药代动力学分析结果表明，年龄不会影响本品的暴露量。

• 肾功能受损

以原药形式从尿液中排泄的阿来替尼以及活性代谢产物 M4 可忽略不计（<0.2% 的剂量）。在轻度和中度肾功能受损患者中获取的数据显示，肾功能受损不会明显影响阿来替尼的药代动力学。目前尚未开展正式的针对重度肾功能受损患者的药代动力学研究，且没有收集相关的群体药代动力学数据。但是，由于经肾脏排泄的阿来替尼可忽略不计，所以肾功能受损患者无需调整剂量。

• 肝功能受损

由于阿来替尼的代谢主要通过肝脏代谢完成，所以肝功能受损可能会增加阿来替尼和/或其主要活性代谢产物 M4 的血浆浓度。群体药代动力学分析显示，轻度肝功能受损（基线总胆红素 ≤ ULN 和基线 AST＞ULN 或基线总胆红素 ＞ 1.0–1.5 × ULN 和任何基线 AST）和肝功能正常（总胆红素 ≤ ULN 以及 AST ≤ ULN）患者之间的阿来替尼和 M4 暴露量相似。中度（Child-Pugh B 级）肝功能受损受试者单次口服 300 mg 阿来替尼后，阿来替尼和 M4 的合并暴露量相比健康受试者轻微增加（中度肝功能受损者/健康受试者的几何均值比[90% 置信区间]：Cmax：1.16[0.786–1.72]，AUCinf：1.36[0.947–1.96]）。重度（Child-Pugh C 级）肝功能受损受试者单次口服 300 mg 阿来替尼后，阿来替尼和 M4 的合并暴露量相比健康受试者增加更多（重度肝功能受损者/健康受试者的几何均值比[90% 置信区间]：Cmax：0.981[0.517–1.86]，AUCinf：1.76[0.984–3.15]）。

• 种族因素

在 20 例中国非小细胞肺癌患者中分析了阿来替尼及其主要活性代谢物（M4）的药代动力学特征。单次口服阿来替尼 600 mg 以及每日两次多剂量口服阿来替尼 600 mg 后，阿来替尼和 M4 在中国患者中的临床药代动力学特征与 I/II 期临床试验 NP28763 中白人患者中的临床药代动力学特征基本一致。

• 一般毒理

在大鼠和猴重复给药毒性试验中，在临床相关暴露水平下的毒性靶器官包括但不限于红细胞系统、胃肠道和肝胆系统。在暴露量等于或大于人体推荐剂量给药下暴露量的 10％-60％（按 AUC 计）时，可见红细胞形态异常。在暴露量等于或大于人体推荐剂量下 AUC 暴露量的 20％-120％时，大鼠和猴中均可见胃肠道粘膜增殖区延伸。在暴露量等于或大于推荐剂量下人体暴露量的 20％-30％（按 AUC 计）时，大鼠和/或猴中不仅观察到肝脏碱性磷酸酶（ALP）和直接胆红素升高，而且还观察到胆管上皮出现空泡形成/变性/坏死以及肝细胞增大/局灶性坏死。一般毒理学研究结果还显示，大鼠和猴在相当于或大于人体推荐剂量下暴露水平（按 AUC 计）的 2.6 倍和 0.5 倍时，雄性和雌性生殖器官未产生不利影响。在接近临床相关暴露量时，在猴中可见轻度降压作用。未单独进行幼年动物研究。大鼠在暴露剂量相当于或大于人体推荐剂量下暴露量的 4.5 倍时，可引起牙齿和骨生长改变，牙齿改变包括变色、牙齿大小变化、伴随组织病理学出现成釉质细胞和成牙本质细胞层破坏。另外发现股骨和胸骨的骨小梁减少、破骨细胞活动增强。

• 遗传毒性

阿来替尼 Ames 试验结果阴性，代谢活化条件下中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阳性。

• 生殖毒性

妊娠大鼠与兔器官形成期给予阿来替尼，相当于人体推荐剂量的 2.7 倍时（按 AUC 计），可引起母体毒性，并导致胚胎-胎仔毒性及流产。妊娠大鼠给予相同剂量时，导致胎仔偏小伴骨化过程延迟和器官轻微异常。兔胚胎-胎仔毒性预试验结果显示，器官形成期经口给予阿来替尼 27 mg/kg/天（约人用剂量暴露量 AUC（0-24 h，ss）的 2.9 倍），可引起母体毒性，并导致 3/6 只孕兔出现流产及胚胎-胎仔全部死亡，其余 3 只孕兔仅有很少的存活胎仔、可见胎仔与胎盘重量降低、食管后锁骨下动脉。大鼠胚胎-胎仔毒性预试验结果显示，器官形成期经口给予阿来替尼 27 mg/kg/天（约为人用剂量暴露量 AUC（0-24 h，ss）的 4.5 倍），可引起所有孕鼠的全部胚胎-胎仔丢失；剂量 ≥ 9 mg/kg/天（约人用剂量暴露量 AUC（0-24 h，ss）的 2.7 倍），可引起母体毒性及发育毒性，包括胎仔体重降低、肾盂扩张、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎与尾椎数量减少。尚未开展动物生育力研究来评价本品对生育力的影响，一般毒性研究中未见对雌、雄动物生殖器官产生影响。

• 其他

阿来替尼吸收波长为 200 至 400nm 的紫外线，在鼠成纤维细胞培养物实施的一项体外光安全性试验显示，阿来替尼在 UVA 照射后可能存在光毒性。阿来替尼能穿过大鼠的血脑屏障并且留在脑组织内，在给药后 24 小时，CNS-血浆的放射性浓度比值在 0.9 至 1.5 之间。