BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

本品联合曲美替尼适用于治疗 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

本品联合曲美替尼适用于 BRAF V600 突变阳性的 III 期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌

本品联合曲美替尼适用于治疗 BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项 II 期临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实甲磺酸达拉非尼胶囊联合曲美替尼片的临床获益。

本品必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。

BRAF V600 检测

本品联合曲美替尼治疗前，须通过国家药监局批准的检测方法进行 BRAF V600 突变检测，确认为 BRAF V600 突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于 BRAF 野生型黑色素瘤或非小细胞肺癌患者。

剂量与给药方法

本品的推荐剂量为 150 mg 每日两次（相当于 300 mg 每日总剂量）。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

本品应在餐前至少 1 小时前或餐后至少 2 小时后服用，给药间隔约 12 小时。应在每天相同时间服用本品。

如果错过一剂本品，且距下一次服药时间不足 6 小时，则不应补服。

当本品联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的本品一起服用。请勿打开、压碎或打破本品。

剂量调整

本品两种规格，50 mg 和 75 mg，可用于有效地管理剂量调整需求。

可能需要中断治疗、减少剂量或停止治疗以管理不良反应（参见表 1 和表 2）。

对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新的原发性黑色素瘤不良反应，不建议进行剂量调整或暂停。

在给予本品联合应用曲美替尼治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与甲磺酸达拉非尼相关的不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤）。以及主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺病（ILD）/肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对其中一种治疗进行剂量调整。

特殊人群

肝损伤

轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得中至重度肝功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。肝脏代谢和胆汁分泌是甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的主要消除途径，中至重度肝功能损伤患者的暴露量可能增加。对于中度或重度肝功能损伤患者，应慎用本品。

肾损伤

轻度或中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得重度肾功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损伤患者，应慎用本品。

儿童

尚未确定本品在儿童和青少年（<18 岁）中的安全性和有效性。无可用临床数据。

老年人

65 岁以上患者无需调整初始剂量。

BRAF 抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者，给予甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼治疗

既往接受 BRAF 抑制剂治疗出现疾病进展患者给予本品联合应用曲美替尼治疗的相关数据有限。这些数据表明，这些患者联合用药的疗效较低。因此，既往接受过 BRAF 抑制剂治疗的人群在给予联合用药之前，应先考虑其他可选治疗方案。尚未确定 BRAF 抑制剂治疗出现疾病进展后的治疗次序。

新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在本品单药治疗的临床试验中，分别有 11% 和 4% 的患者出现了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤。分别有 4% 和 1% 的患者发生基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。

在本品联合应用曲美替尼治疗临床试验中，2% 患者发生了 cuSCC（包括角化棘皮瘤）。分别有 3% 和<1% 的患者发生基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。

在开始本品治疗之前先进行皮肤病学评估，在治疗期间每 2 个月进行一次评估，以及停用本品后 6 个月内进行皮肤病学评估。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制，本品可通过突变或其他机制激活 RAS，促进恶性肿瘤的生长和进展。在本品单药治疗和本品联合应用曲美替尼治疗的临床试验中，有 1% 的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受本品治疗的患者是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对 RAS 突变阳性非皮肤恶性肿瘤，永久停用本品。

BRAF 野生型肿瘤的促肿瘤作用

体外实验表明，暴露于 BRAF 抑制剂的 BRAF 野生型细胞中，MAP 激酶信号传导特殊激活且细胞增殖增加。开始本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗之前，先确认 BRAF V600 的突变状态。

出血

当本品联合应用曲美替尼时，可发生出血事件，包括主要出血事件（定义为关键部位或器官的症状性出血）。已有致命性病例的报告。

在本品联合应用曲美替尼治疗的临床试验中，有 17% 的患者发生了出血事件。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中有 3% 发生胃肠道出血。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中有 0.6% 发生颅内出血。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中有 0.5% 发生致命性出血。致命性事件是大脑出血和脑干出血。

对于所有 4 级出血事件以及任何无改善的 3 级出血事件，永久停用本品。对于 3 级出血事件，停用本品；如有改善，则降低一个剂量水平重新开始给药。

心肌病

在本品联合应用曲美替尼治疗的临床试验中，6% 患者出现心肌病（定义为左心室射血分数（LVEF）较基线降低>10% 且低于机构正常值下限（LLN））。发生心肌病分别导致 3% 的患者中断本品剂量和<1% 停用本品。50 名接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中有 45 名患者的心肌病缓解。

在开始本品联合应用曲美替尼治疗之前、开始应用本品后 1 个月以及治疗期间每隔 2 至 3 个月，通过超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估 LVEF。较基线降低>20%（即低于机构 LLN）的症状性心肌病或无症状性 LV 功能障碍，停用本品。当心脏功能恢复到至少 LVEF 的机构 LLN 且较基线绝对降低<10% 时，以相同剂量水平恢复应用本品。

葡萄膜炎

多项临床试验中，1% 接受本品治疗的患者发生葡萄膜炎，以及在随机不可切除或转移性黑色素瘤试验中，2% 接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者发生葡萄膜炎。临床试验中使用的治疗包括类固醇和扩瞳眼药水。

监测患者的葡萄膜炎视觉体征和症状（如视力改变、畏光、眼痛）。如果确诊为虹膜炎，则进行眼部治疗并继续应用本品而不进行剂量调整。如果为重度葡萄膜炎（即，虹膜睫状体炎）或如果眼部治疗对轻度或中度葡萄膜炎无缓解作用，则停用本品并按临床指征进行治疗。如果改善至 0 级或 1 级，则以相同或较低剂量恢复应用本品。对于持续时间>6 周的持续性 2 级或以上的葡萄膜炎，永久停用本品。

严重发热反应

给予本品治疗时，可发生严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾衰。

与本品单药治疗相比，本品联合应用曲美替尼治疗增加发热的发生率和严重程度。

在本品单药治疗的临床试验中，30% 的患者出现发热（严重和非严重）。这些患者中约 13% 发生 3 次或更多次离散发作。6% 患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战。

在接受本品联合应用曲美替尼治疗的临床试验中，有 58% 的患者出现发热。有 5% 的患者出现严重的发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾衰。伴有低血压的发热发生率为 4%、伴有脱水为 3%、伴有晕厥为 2%、伴有肾衰为 1%、伴有重度发冷/寒战为<1%。

如果患者体温>38 ℃ ，单药治疗时则停用本品，联合用药时则停用本品和曲美替尼两者。如果复发，也可在出现发热的最初症状时中断治疗。发热可能伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾衰。评价感染的体征和症状并在严重发热期间和之后，监测血清肌酐和其他肾功能指标。如果患者症状消退至少 24 小时，则如果适用，应以相同或更低剂量重新使用本品或当联合应用时重新使用本品和曲美替尼两者。

如果患者既往发生严重发热反应或伴有并发症的发热，则在恢复应用本品时给予退热药作为二级预防措施。对于第二次发热或其后的发热，如果体温在开始发热后 3 天内未恢复到基线水平，或对于伴有相关并发症（如脱水、低血压、肾衰或严重寒战/发冷）的发热，而无活动性感染迹象，则应用皮质类固醇（例如，泼尼松 10 mg/天）持续至少 5 天。

严重皮肤毒性

在本品与曲美替尼联用时已报告过严重皮肤不良反应（SCAR）（包括 Stevens-Johnson 综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物反应（DRESS））病例，这些不良反应可能危及生命或致死。

在本品联合应用曲美替尼的临床试验中，有<1% 的患者出现严重皮肤毒性。

密切监控患者是否有新的或恶化的严重皮肤反应。对于 SCAR，则永久停用本品。对于其他皮肤毒性，若皮肤毒性不能耐受或为重度，停用本品。对于在 3 周内改善或恢复皮肤毒性的患者，以较低剂量恢复应用本品。如果 3 周内皮肤毒性仍未改善，则永久停用本品。

高血糖症

在本品单药治疗的临床试验中，接受本品治疗的 14% 有糖尿病病史的患者需要更强效的降糖治疗。3% 的患者发生 3 级和 4 级高血糖症。

在本品联合应用曲美替尼治疗的临床试验中，有 15% 接受本品联合应用曲美替尼治疗的有糖尿病病史的患者需要更强效的降糖治疗。2% 的患者发生 3 级和 4 级高血糖症。既往患糖尿病或高血糖症的患者给予本品治疗时，在治疗初始以及临床适用时进行血糖水平监测。根据临床指示开始或优化抗高血糖药物。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

含有磺酰胺基的甲磺酸达拉非尼在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者中有发生溶血性贫血的潜在风险。服用本品治疗时，监测 G6PD 缺乏症患者的溶血性贫血体征。

与联合治疗相关的风险

本品适合与曲美替尼联合用药。开始本品联合应用曲美替尼治疗之前，要查阅曲美替尼片的说明书，了解曲美替尼的严重风险。

胚胎-胎儿毒性

应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后 2 周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于 1% 的方法）。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少 16 周。甲磺酸达拉菲尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。

静脉血栓栓塞（VTE）

本品与曲美替尼联用时可能发生 VTE，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。建议患者发生 VTE 症状时立刻就医。

对车辆驾驶和机器操作能力的影响

本品对车辆驾驶和机器操作能力的影响很小。考虑患者是否能够进行需要判断、运动或认知技能的工作时，应注意患者的临床状态和本品的不良反应特征。应使患者意识到疲劳和眼睛问题可能会影响进行这类工作。

心脏电生理学

在一项 32 名 BRAF V600 突变阳性肿瘤患者的专门多剂量研究中，评估了甲磺酸达拉非尼对 QT 间期延长的潜在影响。本品 300 mg 每日两次（推荐剂量的两倍）给药期间，未检测到平均 QT 间期有较大变化（即>20ms）。

在临床试验中 0.8%（2/264）接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和 1.5%（4/264），接受本品单药治疗的患者出现 QTc 间期（按心率校正的 QT 间期）延长至 ≥ 500ms。3.8%（10/264）接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和 3%（8/264）接受本品单药治疗的患者 QTc 间期较基线增加>60ms。

妊娠

尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性，包括致畸作用（参见【药理毒理】）。孕妇不应服用本品，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在服用本品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

哺乳

尚未获得人乳中是否存在甲磺酸达拉非尼、甲磺酸达拉非尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在服用本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后 16 周内（本品和曲美替尼联用时为 16 周；本品单药治疗时为 2 周）不要进行母乳喂养。

避孕

女性

应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后 2 周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于 1% 的方法）。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少 16 周。

甲磺酸达拉非尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。

男性

男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗期间，以及停止本品治疗后至少 2 周内，应在性生活时使用安全套。如果应用本品联合曲美替尼治疗，男性患者应在性生活时使用避孕套，直至停止治疗后至少 16 周。

生育力

女性

应告知具有生育能力的女性患者，服用本品可能损害生育能力。当剂量暴露相当于推荐剂量下人体暴露量时，观察到雌性大鼠的生育能力降低。当剂量暴露约为推荐剂量下人体暴露量的 3 倍时，观察到妊娠大鼠的黄体数量减少（参见【药理毒理】）。

男性

应告知男性患者存在不可逆的精子发生受损的潜在风险。当剂量暴露达到推荐剂量下人体暴露量的 3 倍时，在应用甲磺酸达拉非尼治疗的动物中观察到对精子发生存在影响

遮光，密闭，干燥处 30°C 以下保存,

启封后需带干燥剂贮存在原包装中。

包装于配有聚丙烯螺旋瓶盖和硅胶干燥剂的不透明白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。

28 粒/瓶;120 粒/瓶。