本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。

基于单肾临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

铝塑泡罩包装，28粒/板，2板/盒。

按C22Hr/CINs0计: (1) 15mg (2) 25mg

推荐剂量

度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg,每日两次(BID) 口服，与或不与食物同服。每28天为一 个治疗 周期。胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服用。

预防措施

在接受度维利塞胶囊治疗期间和治疗结束后，应预防肺孢子菌肺炎(PJP) ，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/μL。对于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，应暂停服用度维利塞胶囊;确诊为肺孢子菌肺炎的患者应终止服用度维利塞胶囊。在使用度维利塞胶囊治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒(CMV) 感染及再激活。

特殊人群

肝功能损伤

肝功能损伤(Child Pugh分级A、B、C级)对度维利塞胶囊的暴露量无具有临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量。

肾功能损伤

轻、中度肾功能不全(30-90mL/min) 的受试者使用本品首次给药无需剂量调整。目前尚无重度和终末期肾功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，这些患者应慎用。

老年人

老年患者无需进行剂量调整[见老年用药]。

儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

在临床试验中，下述不良反应与度维利塞胶囊相关，将在说明书其他章节详细讨论: .

1、感染

2、腹泻/结肠炎

3、皮肤反应

4、非明确感染性肺炎

5、肝毒性[见“注意事项”]

6、中性粒细胞减少症[见 “注意事项\"]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生 率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。

B细胞恶性肿瘤临床试验经验总结

下述数据反映了两项境外临床试验中的度维利塞胶囊安全性数据，共计442例既往经过治疗的血液系统恶性肿瘤患者接受治疗。试验中患者口服度维利塞胶囊25mg每日两次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露

时间为9个月(范围: 0.1-53个月)，36％ (160/442) 的患者至少暴露12个月以上。442例患者的中位年龄为67岁(范围: 30-90岁) ， 其中65％为男性，92％为白人, 93％的患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态评分为0-1分。患者既往中位治疗线数为2线。试验要求肝胜氨基转移酶至多≤3倍正常值上限(ULN)，总胆红素≤1.5倍ULN,血清肌酐≤1.5倍ULN。4周内曾使用过PI3K抑制剂的患者则被排除。36例(8％6) 接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者在来次给药后30天内发生了致死性不良反应。共有289例(65％) 患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染(31％) 、腹泻/结肠炎(18％) 、感染性肺炎(17％) 、皮疹(5％) 和非感染性肺炎(5％) 。156例(35％6) 患者因不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻/结肠炎、感染和皮疹。104例(249％) 患者因不良反应而减低度维利塞胶囊治疗的剂量，最主要的导致剂量减少的不良反应为腹泻/结肠炎和氨基转移酶升高。首次调整剂量或终止用药的中位时间为4个月(范围: 0.1~27个月) , 75％的患者在7个月内首次调整用药剂量或终

止用药。

常见不良反应

表3汇总了接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者的常见不良反应，表4汇总了治疗后出现的实验室检查异常。最常见的不良反应(≥20％的患者报告发生)为腹泻/结肠炎、中性粒细胞减少症、 皮疹、乏力发热、咳嗽、恶心、上呼吸道感染、感染性肺炎、肌肉骨骼痛和贫血。

滤泡淋巴瘤临床试验经验总结

以下数据反映了一项境外开 展的96例复发/难治性FL患者接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的临床试验情况。这些患者也包括在上述442例患者的安全分析中。中位治疗时间为24周，46％的患者暴露时间≥6个月，19％的患者暴露时间≥1年。中位年龄为64岁(范围: 30-82岁) ，93％的患者ECOG体能状态评分为0~ 1分。患者接受既往全身性治疗的中位线数为3线。严重不良反应发生宰为58％，以腹泻/结肠炎、感染性肺炎、肾功能不全、皮疹和脓毒血症最为常见。最常见的不良反应(20％的患者)为腹泻/结肠炎、恶心乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒细胞减少症、 咳啾、贫血、发热、头痛、粘膜炎、腹痛、呕吐、转氨酶升高和血小板减少症。因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占29％，以腹泻/结肠炎和皮疹最为常见。因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占29％，其中以转氨酶升高、腹泻/结肠炎、脂肪酶升高和感染最为常见。以下反映了中国一项单臂、 开放、多中心临床试验中共纳入的23例患者的截止2021年6月30日的药物暴露情况和安全性数据。23例患者(22例既往至少经过2线治疗的复发/难治性FL患者，1例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤患者)接受度维利塞25mg每日2次口服给药，28天- -周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露时间为8个月，65％的患者暴露时间≥6个月，30％的患者暴露时间≥12个月。中位年龄为49岁(范围: 31-70岁) , 96％的患者ECOG体能状态评分为0-1分。患者接受既往全身性治疗的中位线数为3线(范围: 2-8线)。严重不良反应的发生率为26％，以转氨酶升高常见。最常见的不良反应(<20％的患者)为中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞计数降低、血小板计 数降低、血乳酸脱氢酶升高、淋巴细胞计数降低、腹泻、皮疹、高尿酸血症、贫血和发热。因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占13.0％。因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占9％。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

感染

接受度维利塞胶霖25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中31％发生 了严重感染，包括致死性感染(18/442,4％)。最常见的严重感染为肺炎、脓毒血症和下呼吸道感染。任何等级的感染发生的中位时间为3个月(范围:1天-32个月)，75％的患者感染发生的时间在6个月内。

在开始度维利塞胶囊治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3级的感染，暂停服用度维利塞胶囊直至感染恢复。感染恢复后原剂量或减量恢复服用度维利塞胶囊。接受度维利塞胶囊治疗的患者中1％发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度维利塞胶囊治疗期间须预防肺孢子菌肺炎。在度维利塞胶囊治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/uL。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者，暂停服用度维利塞胶囊;若确诊为肺孢子菌肺炎患者，则终止服用度维利塞胶囊。

接受度维利塞治疗的患者中1％发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受度维利塞治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症，应暂停服用度维利塞胶囊，直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用度维利塞胶囊，并且至少每月一次通过PCR或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活。

在中国试验患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治疗中发生了-次HBV-DNA拷贝数增加，达到了乙肝病毒再激活的标准，但在随后连续每月随访中该患者乙肝病毒拷贝数恢复到基线水平，建议乙肝病毒携带者每月检查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。

腹泻或结肠炎

接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中18％发生了严重的包括致死性<1/442， <1％)腹泻/结肠炎。任何等级腹泻/结肠炎发生的中位时间为4个月(范围: 1天-33个月) ， 75％的患者发生时间在8个月内。中位事件持续时间为0.5个月(范围: 1天 \" 29个月，75％的事件持续时间: 1个月)。建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻/结肠炎，请遵循以下指南:对于轻度或中度腹泻(1~2级) (与基线相比， 每日排便次数增多不超过6次)或无症状性(1级) 结肠炎的患者，可酌情使用止泻剂进行支持性治疗，继续当前剂量接受度维利塞治疗，并且至少每周监测一次患者症状和体征直至恢复。若止泻剂治疗无效，则暂停服用度维利塞胶囊，并使用作用于肠道的类固醇激索(如布地奈德)进行支持性治疗。至少每周监测患者一次。直到腹泻恢复后，可考虑重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于出现腹痛、粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征或重度腹泻(3级) (与基线相比， 每日排便次数增多超过6次)的患者，应暂停服用度维利塞胶囊并使用作用于肠道的类固醇激素(如布地奈德)或全身性类固醇激素进行支持性治疗。应进行诊断性检查以明确病因，包括结肠镜检查。至少每周监测一次， 直到腹泻/结肠炎恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于3级复发性腹泻或任何等级的复发性结肠炎，需终止度维利塞治疗。对于危及生命的腹泻/结肠炎，需终止度维利塞胶囊治疗

皮肤反应

接受度维利塞胶囊25mg每8两次治疗的患者(N=442) 中5％发生了严重的包括致死性(2/442， <1％) 的皮肤反应。死亡病例包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)以及中毒性表皮坏死松解症(TEN)。中国研究中≥3级皮肤反应发生率为17.4％ (4/23) ，国外研究中≥3级皮肤反应发生率为9％ <41/442) 。任何等级皮肤反应的中位发病时间为3个月(范围: 1天~29个月，75％事件的发病时间: 6个月)，中位事件持续时间为1个月(范围: 1天~37个月， 75％事件的持续时间: 2个月)。严重事件的主要表现为瘙痒、红斑或斑丘疹。较不常见的表现包括皮疹、脱屑、红皮病、表皮剥脱、角质形成细胞坏死和丘疹。建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的药物。对于轻度或中度(1 ~2级)皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受度维利塞胶囊治疗，并使用润肤剂、抗组胺药物(针对痤痒)或局部类固醇激素进行支持性治疗，并密切监测患者。对于重度(3级)皮肤反应的患者，需暂停服用度维利塞胶囊直至恢复，并开始应使用类固醇激素(局部或全身)或抗组胺药(针对瘙痒)进行支持性治疗。至少每周监测- -次，直至恢复。事件恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。若重度皮肤反应无好转、恶化或复发，则终止度维利塞胶囊治疗。对于危及生命的皮肤反应，应终止度维利塞胶囊治疗。对于任何等级的史蒂文斯.约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的患者，则终止度维利塞治疗

肺炎

接受度维利路25mg每日两次治疗的患者(N-442) 中5％发生了严重的非明确感染性肺炎，包括致死性的(1/442; <1％) 。任何等级肺炎的中位发病时间为4个月(范围: 9天-27个月)，75％的患者发生在9个月内。中位事件持续时间为1个月，75％的患者在2个月内恢复。患者表现为新发或进展性肺部体征和症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、影像学检查显示的间质浸润，或氧饱和度下降超过5％并进行病因学评估时需暂停服用度维利塞胶囊。若为感染性肺炎，- 旦感染、肺部体征和症状恢复后，患者可重新开始原剂量服用度维利塞胶囊。对于中度非感染性肺炎(2级) ，可使用全身性类固醇激素治疗，并在恢复后减量服用度维利塞胶囊。若非感染性肺炎复发或类固醇激素治疗无效，则终止度维利塞治疗。对于重度或危及生命的非感染性肺炎，应终止度维利塞治疗并使用全身性类固醇激素治疗见

肝毒性

接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N442) , 发生3级和4级ALT和/或AST升高的患者分别为8％6和2％。ALT或AST> 3倍ULN且总胆红素> 2倍ULN的患者为2％。任何等级转氨酶升高的中位发生时间为2个月(范围: 3天-26个月)，中位事件持续时间为1个月(范围: 1天- 16个月)。中国患者试验中乙肝病毒感染比例较国外试验患者比例高，中国患者中试验中AST升高(4例， 17.4％) 、ALT升高(3例，13.09％) 、转氨酶升高(3例，13.0％) 。接受度维利塞治疗期间应监测肝功能。对于2级ALT/AST升高 <> 3-5倍ULN)的患者，维持原剂量服用度维利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。对于3级ALT/AST升高(>5-20倍ULN)的患者，暂停服用度维利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。恢复至<3倍ULN后，原剂量服用度维利塞胶囊(首次发生时)或后续再次发生时减量服用。4级ALTAST升高(> 20倍ULN)的患者应终止度维利塞治疗。

中性粒细胞减少症

接受度维利塞胶囊25mg每日2次治疗的患者(N442) 中4296发生 了3级或4级中性粒细胞减少症，24％6发生了4级中性粒细胞减少症。≥3级中性粒细胞减少症的中位发病时间为2个月(范围: 3天-31个月)，75％的患者发生在4个月内。

接受度维利塞胶囊治疗的前2个月，应至少每2周监测-次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数<1.0X109/L (3-4级) 的患者，至少每周监测-一次。患者的中性粒细胞计数<0.5X10％/L (4级) 时，需暂停度维利塞治疗。对于首次发生者，监测至ANC>0.5X 10/儿时，原剂量恢复服用度维利塞胶囊;对于后续再次发生时应减量服用

胚胎-胎儿毒性

基于动物试验结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊时有可能对胎儿造成伤害。临床前生殖研究中，在动物器官形成期，以约人体最大推荐剂量(MRHD) 25mg每日两次的10倍和39倍剂量分别给予妊娠大鼠和家免度维利塞胶囊会引起发育不良，包括胚胎胎仔死亡(胚胎再吸收、着床后胚胎丢失和活胎减少)，生长改变(低胎重)和结构异常(畸形)。应在用药前告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性和拥有具有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施

不超过30°C密封保存