• 实体瘤

本品适用于符合下列条件的成人和 12 岁及以上儿童实体瘤患者，

- 经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。

- 患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及

- 无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）

本品适用于 ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

• 实体瘤

本品的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。

在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带 NTRK 融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的 NTRK 融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带 NTRK 融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经罗氏公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有 NTRK 融合基因可继续用药。

非小细胞肺癌（NSCLC）

需要采用经验证的检测方法，选择 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者。应在开始恩曲替尼治疗前确定 ROS1 阳性状态。

推荐剂量

本品适用于口服给药。硬胶囊应整粒吞服，由于内容物较苦，因此不得打开或溶解后服药。本品可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服（参见【注意事项】）。

成人

成人的推荐剂量为 600 mg，口服，每日一次（参见【药代动力学】）。

儿童患者

年满 12 岁儿童患者的推荐剂量为 300 mg/m2，口服，每日一次

治疗持续时间

建议患者接受本品治疗直至疾病进展，或出现无法耐受的毒性。

延误或漏服

如患者漏服，可补服，除非距离下一次服药不足 12 小时。如患者服用恩曲替尼后立即呕吐，患者可再次服药。

剂量调整

管理不良事件时，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止恩曲替尼治疗，具体根据处方医师对患者安全或耐受性的评估而定。

成人

根据耐受性，成人的恩曲替尼剂量可最多减量两次。表 2 提供了成人患者的通用剂量调整建议。如果患者不能耐受 200 mg 每日一次的剂量，应永久停止恩曲替尼治疗。

已知对恩曲替尼或任何辅料过敏的患者禁用本品。

不同肿瘤类型的有效性

恩曲替尼的治疗获益是基于单臂研究确立的，研究入选的是样本量相对较小的一群携带 NTRK 融合基因的实体瘤患者。在有限的几种实体瘤类型中，总体缓解率和缓解持续时间均证明了恩曲替尼具有良好的疗效。该疗效可能会因为患者的肿瘤类型以及是否合并其它基因突变而存在程度上的差异。鉴于此，患者仅在无满意治疗选择时（如：可选择的治疗手段的临床获益尚未明确，或该治疗手段已被使用），才选择恩曲替尼。

认知障碍

恩曲替尼临床试验中曾有过认知障碍的报告，包括意识模糊、精神状态改变、记忆障碍和幻觉（事件描述参见【不良反应】）。年龄大于 65 岁的患者中的这些事件发生率高于较年轻患者。应监测患者是否出现认知改变的体征。

应根据认知障碍的严重程度。

应告知患者，恩曲替尼治疗有可能引起认知改变。应指导患者，如果患者出现认知障碍症状，在症状消退之前，应避免驾驶或操纵机器。（参见【注意事项】中“驾驶和操纵机器的能力”）。

骨折

恩曲替尼可导致骨折风险增加（参见【不良反应】中“特定药物不良反应描述”）。应及时评价患者的骨折症状或体征（例如疼痛、运动变化、畸形）。成人患者的某些骨折发生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外伤的情况下，儿童患者的骨折均发生在遭受极轻微外伤或无外伤的患者中。关于恩曲替尼是否影响现有骨折的愈合或今后发生骨折风险，尚无数据。大多数儿童患者继续接受恩曲替尼治疗，且骨折痊愈。

高尿酸血症

在恩曲替尼治疗患者中曾观测到高尿酸血症。在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间应定期评估血清尿酸水平。应监测患者是否出现高尿酸血症体征和症状。应根据临床指征开始降尿酸治疗，并在观察到高尿酸血症症状和体征时暂停恩曲替尼治疗。应根据严重程度，按【用法用量】表 4 所述调整恩曲替尼治疗。

充血性心力衰竭

恩曲替尼各项临床试验中均有充血性心力衰竭（CHF）的报告（参见【不良反应】中的表 5）。在既往有或无心脏病史的患者中均有观察到这些反应，在给予利尿剂和/或减量/中断恩曲替尼的治疗后不良反应痊愈。

对于出现 CHF 症状或有已知风险因素的患者，应在开始恩曲替尼治疗前评估左心室射血分数（LVEF），并在用药过程中密切监测，对有 CHF 临床体征和症状（包括呼吸短促或水肿）的患者进行评估，并给予适当的临床治疗。

应根据 CHF 严重程度。

QTc 间期延长

临床试验中，在恩曲替尼治疗的患者中观察到 QT 间期延长（参见【不良反应】）。

基线 QTc 间期大于 450 ms 的患者、先天性长 QT 综合征的患者和服用已知会延长 QT 间期的药物的患者应避免使用恩曲替尼。

电解质失衡或重大心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和缓慢型心律失常患者应避免使用恩曲替尼。如果治疗医师认为恩曲替尼对存在上述任何病症的患者的潜在获益大于潜在风险，则应进行额外监测，并考虑专科医师会诊。

建议在基线时及恩曲替尼治疗 1 个月后进行心电图及电解质评估，并在整个恩曲替尼治疗期间根据临床指征定期监测心电图和电解质。

应根据 QTc 间期延长严重程度。

有生育能力的女性

孕妇使用恩曲替尼可能会对胎儿造成伤害。有生育能力的女性患者必须在恩曲替尼治疗期间和末次给药后 5 周内采取高效避孕措施。女性伴侣有生育能力的男性患者必须在恩曲替尼治疗期间以及末次给药后 3 个月内采用高效避孕方法（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

乳糖不耐受

本品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、乳糖酶完全缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见的先天性疾病的患者不应使用本品。

日落黄

本品 200 mg 硬胶囊含有辅料日落黄，可能会引起过敏反应。

药物滥用和药物依赖性

不适用。

驾驶和操纵机器的能力

恩曲替尼可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机械，直至症状消退。

具有生育能力的女性和男性

生育力

尚未在动物中开展评价恩曲替尼影响的生育力研究。（参见【药理毒理】。）

妊娠检查

有生育能力的女性患者在开始恩曲替尼治疗前应在有医疗人员监督的情况下进行妊娠检测。

避孕

有生育能力的女性患者必须在恩曲替尼治疗期间和末次给药后 5 周内采取高效避孕措施。

目前尚不清楚恩曲替尼是否会降低全身作用的激素避孕药的有效性（参见【药物相互作用】）。因此，应建议使用全身作用的激素避孕药的女性增加屏障避孕法。

基于潜在遗传毒性，有具备生育能力的女性伴侣的男性患者必须在恩曲替尼治疗期间以及末次给药后 3 个月内采用高效避孕方法（参见【药理毒理】）。

妊娠

必须告知育龄期女性患者在接受恩曲替尼治疗期间避免妊娠（参见【注意事项】）。尚未获得恩曲替尼用于孕妇的数据。根据恩曲替尼动物研究结果（参见【药理毒理】）及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼可能会导致胎儿损害。应向接受恩曲替尼治疗的患者告知本品对胎儿的潜在危害。应告知女性患者在怀孕后联系医生。

分娩

目前尚未确立恩曲替尼在生产与分娩时使用的安全性。

哺乳

尚不清楚恩曲替尼或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。未开展旨在评估恩曲替尼对乳汁分泌的影响或乳汁中是否含恩曲替尼的研究。因为恩曲替尼对哺乳期婴儿的潜在危害不详，因此建议母亲在恩曲替尼用药期间停止哺乳。

遗传毒性：

恩曲替尼 Ames 试验、大鼠体内微核和大鼠彗星试验结果为阴性。恩曲替尼人外周血淋巴细胞微核试验结果为阳性。

生殖毒性：

尚未开展恩曲替尼的生育力研究。大鼠和犬一般毒理学研究中，除对雄性犬前列腺重量可见剂量相关性降低外，恩曲替尼在暴露量（AUC）约为临床剂量（600 mg）暴露量的 3.2 倍时未见对雄性和雌性动物生殖器官产生影响。

妊娠大鼠在器官发生期给予恩曲替尼，给药剂量为 200 mg/kg（以 AUC 计，暴露量约为临床剂量的 2.7 倍）时，可见母体毒性和胎仔畸形，包括身体闭合缺陷（脐膨出和腹裂）以及脊椎、肋骨和四肢畸形（短肢和无趾），但未见胚胎致死性；给药剂量为 12.5 和 50 mg/kg（以 AUC 计，暴露量约为临床剂量的 0.2 和 0.9 倍）时，可见胎仔重量减轻和骨骼骨化程度下降。

致癌性：

尚未开展恩曲替尼的致癌性研究。

恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因 NTRK1、NTRK2、NTRK3 编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶 ROS1 和间变性淋巴瘤激酶 ALK 的抑制剂，IC50 值为 0.1 至 2nM。恩曲替尼还可抑制 JAK2 和 TNK2，IC50值> 5 nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物 M5 在体外对 TRK、ROS1 和 ALK 可见与恩曲替尼类似的作用。

包含 TRK、ROS1、ALK 激酶结构域的融合蛋白具有潜在致癌性，过度激活下游信号通路导致不受控制的细胞增殖。恩曲替尼在体内外对携带 NTRK、ROS1 和 ALK 融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。

恩曲替尼在多个动物种属（小鼠、大鼠和犬）中的稳态脑-血浆浓度比为 0.4 - 2.2，在 TRKA 和 ALK 阳性的肿瘤细胞系小鼠颅内移植瘤模型中可见体内抗肿瘤作用。