奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊注意事项
药品基本信息
药品信息概要：奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊
，西药名。为止吐药和止恶心药。用于成年患者预防高度致吐性化疗引起的急性和延迟性恶心和呕吐；预防中度致吐性化疗引起的急性和延迟性恶心和呕吐。
通用名称：奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊
处方类型：处方药
医保类型：医保乙类
参考价格：281.90元
药品详细信息
毒理作用：
1、遗传毒性
奈妥匹坦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。
帕洛诺司琼Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO/HGPRT）正向突变试验、离体肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性，但是中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验结果为阳性。
2、生殖毒性
大鼠每天经口给予奈妥匹坦剂量达30mg/kg（在雄性和雌性大鼠中分别相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生AUC的1.9倍、3.7倍），对生育力或生殖功能未见影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予奈妥匹坦剂量达到30mg/kg/天（相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生AUC的3.7倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。妊娠兔在器官发生期经口给予奈妥匹坦10mg/kg/天（相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生AUC的0.2倍）或以上剂量时，观察到剂量依赖性的胚胎-胎仔发育的不良影响，胎仔外观和骨骼异常发生率增加，包括肢和爪的位置异常以及胸骨融合；30mg/kg/天剂量时观察到胎仔体重降低和母体毒性（即给药期间体重降低）。妊娠大鼠在器官发生期至哺乳期经口给予奈妥匹坦剂量达到30mg/kg/天（相当于人推荐剂量所产生AUC的3.7倍）时，未对子代产生不良影响。
大鼠经口给予帕洛诺司琼达到60mg/kg/天（按体表面积折算，约相当于人口服推荐剂量的921倍）对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见影响。妊娠大鼠和兔在器官发生期经口给予帕洛诺司琼剂量均达到60mg/kg/天（按体表面积折算，分别相当于人口服推荐剂量的921倍和1841倍），未观察到对胚胎-胎仔发育的影响。
3、致癌性
奈妥匹坦未进行动物长期致癌性试验。
在CD-1小鼠104周致癌性试验中，小鼠经口给予帕洛诺司琼10、30、60mg/kg/天，未见致瘤性，最高剂量所产生的帕洛诺司琼全身暴露（血浆AUC）相当于人口服推荐剂量（0.5mg）所产生人体暴露（AUC=49.7ng·h/mL）的约90倍至173倍。在SD大鼠104周致癌性试验中，雄性和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼15、30、60mg/kg/天和15、45、90mg/kg/天，最高剂量所产生的帕洛诺司琼全身暴露（血浆AUC）相当于人推荐剂量所产生人体暴露的82倍和185倍。在雄性大鼠中，帕罗诺司琼引起肾上腺良性嗜铬细胞瘤和合并良性和恶性嗜铬细胞瘤、胰岛细胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂体腺瘤发生率增加；在雌性大鼠中，帕洛诺司琼引起肝细胞腺癌和癌，以及甲状腺C细胞腺瘤和合并腺瘤和癌发生率增加。
药代动力学：
1、吸收
奈妥匹坦
尚无奈妥匹坦在人体中绝对生物利用度的数据；根据静脉奈妥匹坦的两项研究，预估奈妥匹坦在人体的生物利用度高于60%。
在单次口服研究中，给药后15分钟-3小时期间测量奈妥匹坦的血药浓度。血药浓度呈一级吸收过程，约在5小时内达到Cmax。剂量从10mg到0.3g范围时，Cmax和AUC参数呈超剂量比例升高。
在单次口服0.3g奈妥匹坦的82例健康受试者中，奈妥匹坦的Cmax为486±268ng/mL（均值±标准差），中位达峰时间（Tmax）为5.25小时，AUC为15032±6858h.ng/mL。在一项汇总分析中，奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性；Cmax增加1.31倍，AUC增加1.02倍，半衰期增加1.36倍。
高脂饮食后，奈妥匹坦的AUC0-∞和Cmax分别增加1.1倍和1.2倍。
帕洛诺司琼
帕洛诺司琼口服给药后充分吸收，绝对生物利用度高达97%。健康受试者用缓冲溶液单次口服本品后，剂量从3.0μg/kg到80μg/kg范围时，帕洛诺司琼的平均Cmax和AUC0-∞均呈剂量依赖性。
在单次口服0.5mg帕洛诺司琼的36例健康男性和女性受试者中，帕洛诺司琼的Cmax为0.81±1.66ng/mL（均值±标准差），达峰时间（Tmax）为5.1±1.7小时。女性受试者（n=18）的平均AUC比男性受试者（n=18）高35%，其平均Cmax比男性受试者高26%。在化疗前1小时单次口服0.5mg帕洛诺司琼的12例癌症患者中，Cmax为0.93±0.34ng/mL，Tmax为5.1±5.9小时。癌症患者的AUC比健康受试者高30%。高脂饮食不会影响口服帕洛诺司琼后的Cmax和AUC。
2、分布
奈妥匹坦
癌症患者单次口服0.3g奈妥匹坦后，奈妥匹坦分布呈二室模型，估计中位全身清除率为20.5L/h，且中央室的分布容积大（486L）。在浓度10-1500ng/mL范围内，奈妥匹坦及其2种主要代谢产物M1和M3的人体血浆蛋白结合率＞99%。第3种主要代谢产物M2的血浆蛋白结合率＞97%。
帕洛诺司琼
帕洛诺司琼的分布容积约为8.3±2.5L/kg。约62%的帕洛诺司琼与血浆蛋白结合。
3、生物转化
奈妥匹坦
当口服奈妥匹坦的剂量≥30mg时，人体血浆中可检出3种代谢产物（去甲基衍生物，M1；氮氧化物衍生物，M2；OH-甲基衍生物，M3）。体外代谢研究表明，奈妥匹坦的主要代谢酶为CYP3A4，其次为CYP2D6和CYP2C9。单次口服0.3g奈妥匹坦后96小时内，平均血浆奈妥匹坦/血浆放射性（与原药和代谢产物总和相当）的比值范围为0.13-0.49。此比率呈时间依赖性，在给药后24小时内逐渐降低，这表明奈妥匹坦可被迅速代谢。M1、M2和M3的平均Cmax分别约为原型药物的11%、47%和16%；相对于原型药物而言M2的AUC最低（14%），而M1和M3的AUC分别约为原型药物的29%和33%。在动物药效学模型中已证实代谢产物M1、M2和M3均有药理活性，其中M3的活性最强，M2的活性最弱。
帕洛诺司琼
帕洛诺司琼可通过多个途径代谢，约50%的药物代谢形成两种主要代谢产物：N-氧化-帕洛诺司琼和6-S-羟基-帕洛诺司琼。这些代谢产物的5-HT3受体拮抗活性不到帕洛诺司琼的1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶是CYP2D6，其次为CYP3A4和CYP1A2。然而，CYP2D6底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。
4、消除
奈妥匹坦
癌症患者单次服用本品后，奈妥匹坦呈多指数方式从体内消除，其表观平均消除半衰期为88小时。
肾脏清除不是奈妥匹坦相关物质的重要消除途径。平均分数低于1%的口服剂量奈妥匹坦以原型通过尿液排泄；从尿液和粪便分别总计回收了3.95%和70.7%的放射量。
在口服[14C]-奈妥匹坦120小时内，从尿液和粪便中回收了约半数的放射性。估计在给药后第29-30天通过这两种途径奈妥匹坦可完全消除。
帕洛诺司琼
6名健康受试者单次口服0.75mg[14C]-帕洛诺司琼后，85%-93%的总放射性通过尿液排泄，5%-8%的总放射性通过粪便排泄。尿液排泄的原型帕洛诺司琼约占给药剂量的40%。健康受试者口服0.5mg帕洛诺司琼胶囊后，帕洛诺司琼的终末消除半衰期（t1/2）为37±12小时（均值±标准差），而癌症患者中t1/2为48±19小时。单次静脉输注约0.75mg帕洛诺司琼后，健康受试者中帕洛诺司琼的总清除率为160±35mL/h/kg（均值±标准差），肾清除率为66.5±18.2mL/h/kg。
5、特殊人群
肝功能不全者
奈妥匹坦
虽然肝功能不全受试者与健康受试者间存在显著的个体差异，但与匹配的健康受试者相比，轻度（n=8）、中度（n=8）和重度（n=2）肝功能不全受试者中奈妥匹坦的最大浓度和总暴露量均增加。轻度肝功能不全受试者中奈妥匹坦的暴露量（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）比匹配的健康受试者分别高11%、28%和19%，中度肝功能不全受试者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受试者分别高70%、88%和143%。因此，对于轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整剂量。重度肝功能不全患者（ChildPugh评分≥9）中的数据有限。
帕洛诺司琼
肝功能不全受试者的帕洛诺司琼总清除率并未受影响。虽然重度肝功能不全受试者中，帕洛诺司琼的终末消除半衰期延长且平均全身暴露量升高，但并不足以说明需要下调给药剂量。
肾功能不全者奈妥匹坦
在肾功能不全患者中未实施特定的实验来研究奈妥匹坦。在药代动力学实验中，少于5%的所有奈妥匹坦相关物质通过尿液排泄，少于1%的奈妥匹坦剂量以原型从尿液排出，因此单剂量服用后奈妥匹坦或代谢产物的累积均可忽略不计。此外，群体药代动力学研究表明奈妥匹坦的药动学参数与肾功能不全标志物无关联。
帕洛诺司琼
轻度至中度肾功能不全，不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数。重度肾功能不全患者中静脉帕洛诺司琼的全身总暴露量比健康受试者增加约28%。在一项群体药动学研究中，肌酐清除率（CLCR）下降患者的帕洛诺司琼清除率也降低，但这种降低并不会导致帕洛诺司琼暴露量发生显著的变化。
因此，本品用于肾功能不全患者时无需调整剂量。在终末期肾病患者中未评价奈妥匹坦与帕洛诺司琼。
注意事项：
本品不应在化疗后用于预防恶心和呕吐，除非与另外的化疗相关。
本品不应在化疗后用于治疗恶心和呕吐。
由于在重度肝功能不全患者中的可用数据有限，因此本品应慎用于重度肝功能损伤患者。
如果患者正在同时使用主要通过CYP3A4代谢和治疗范围窄的口服用活性物质，如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、阿芬太尼、diergotamine、麦角胺、芬太尼和奎尼丁，则应慎重使用本品（见[药物相互作用]）。
便秘
由于帕洛诺司琼可能会延长大肠内的传送时间，因此有便秘史或亚急性肠梗阻病史的患者应在给药后监测。曾报告与0.75mg帕洛诺司琼给药相关的便秘并伴随粪便梗塞而需住院治疗。
5-羟色胺综合征
当5-HT3拮抗剂单独给药时或与其它5-羟色胺能药物（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI））联合给药时，曾报告有5-羟色胺综合征，并且一些报告的病例是致命性的。
与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下症状和/或体征：精神状态改变（例如，躁动、幻觉、谵妄和昏迷）、自律神经失调（例如，心动过速、血压不稳定、头晕、发汗、潮红和体温过高）、神经肌肉症状（例如，震颤、僵硬、肌阵挛、反射亢进和不协调）、癫痫发作、以及胃肠道症状（例如，恶心、呕吐和腹泻）。应监测患者是否出现5-羟色胺综合征，特别是本品和其他5-羟色胺能药物联合用药时。如果出现5-羟色胺综合征的症状，应停用本品，并启动支持治疗。使用前应告知患者出现5-羟色胺综合征的风险增大，特别是当本品与其他5-羟色胺能药物联合用药时。
QT间期延长
一项在健康的成年男性及女性的心电图研究中，分别口服200mg或600mg的奈妥匹坦联用口服0.5mg或1.5mg的帕洛诺司琼。研究表明心电图参数无重要的临床影响：观察超剂量给药（600mg奈妥匹坦和1.5mg帕洛诺司琼）16小时后发现，安慰剂和基线校正QTc间期的最大点估值为7.0ms（单侧95%置信上限为8.8ms）。在给予研究药物后2天内的所有时间点，安慰剂和基线校正QTcI的点估值的95%置信上限始终保持在10ms内。
但由于本品含有5-HT3受体拮抗剂，本品应慎用于与使QT间期延长的药物同时用药或用于曾出现或可能出现QT间期延长的患者。慎用药患者包括有QT间期延长、电解质异常、充血性心力衰竭、缓慢心律失常和传导障碍个人史或家族史的患者，以及包括正在服用抗心律失常药物或其它导致QT间期延长或电解质异常药物的患者。应在给药前矫正低血钾症和低镁血症。属于CYP3A4底物的化疗药物
奈妥匹坦是一种CYP3A4的中度抑制剂，可使属于CYP3A4底物的化疗药物（如多西他赛）的暴露量增加（见[药物相互作用]）。因此作为CYP3A4底物的化疗药物（包括伊立替康），应监测其在患者中的毒性是否增加。此外，奈妥匹坦还可能会影响须通过CYP3A4代谢活化的化疗药物的效果。
辅料
本品含有山梨醇和蔗糖。本品禁用于有罕见遗传果糖不耐受症、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏的患者。
本品还可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此，对花生或大豆过敏的患者应密切监测超敏反应特征。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器能力具有中度影响。由于可能诱发头晕、嗜睡或疲乏，患者如出现此类症状，切勿驾驶或操作机器。
关于奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊注意事项
奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约281.90元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。
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