注射用奥加伊妥珠单抗耐药有哪些表现

药品基本信息

药品信息概要：注射用奥加伊妥珠单抗，西药名。抗肿瘤药。本品适用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成年患者。

通用名称：注射用奥加伊妥珠单抗

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：61987.50元

药品详细信息

禁忌：

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者（参见【成份】）

既往发生经确认的重度或存在持续性VOD/SOS的患者。

患有严重的持续性肝病（例如肝硬化、结节性再生性增生、活动性肝炎）的患者。

注意事项：

1、肝脏毒性，包括肝小静脉闭塞病（VOD）（也称为肝窦阻塞综合征）

在INO-VATEALL试验中，在治疗期间或之后，或者在完成治疗接受一次HSCT之后，奥加伊妥珠单抗组有23/164名患者（14%）观察到了肝脏毒性，包括严重、危及生命，和某些情况下致命的VOD。在治疗或没有接受HSCT干预的随访期间，末次给药后长达56天时仍有VOD报告。从后续HSCT至VOD发病的中位时间为15天（范围：3–57天）。在奥加伊妥珠单抗组，接受后续HSCT的79名患者中，有18/79名患者（23%）报告了VOD；在接受治疗的全部164名患者中，有5/164名患者（3%）在研究治疗期间或者没有接受HSCT干预的随访期间报告了VOD。

在奥加伊妥珠单抗治疗后接受了HSCT的患者发生VOD的风险更高；使用含2种烷化剂（例如白消安与其他烷化剂联合使用）的HSCT预处理方案以及在HSCT前末次总胆红素水平≥ULN，与VOD风险增加显著相关。对于接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往肝脏疾病、既往HSCT、年龄增加、接受过多线挽救治疗或者多个奥加伊妥珠单抗治疗周期。既往出现过VOD或目前患有严重的肝病（例如肝硬化、结节状再生性增生、活动性肝炎）的患者接受奥加伊妥珠单抗治疗后，肝病恶化的风险增加，包括出现VOD。

密切监测VOD的体征和症状，包括总胆红素升高、肝肿大（可能疼痛）、体重快速增加和腹水。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的奥加伊妥珠单抗治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第三个周期的治疗（参见【用法用量】）。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第一个月期间应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率。

INO-VATEALL试验中肝脏功能检查结果异常的报告增加。分别有7/160（4%）、7/161（4%）和8/161（5%）名患者的肝脏功能检查结果出现3/4级AST、ALT和总胆红素异常。

在每次奥加伊妥珠单抗给药之前和之后，应监测所有患者的肝脏功能检查结果，包括ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶。如果肝脏检查结果显示升高，可能需要中断奥加伊妥珠单抗给药、减少给药剂量或者永久停药（参见【用法用量】）。

2、移植后非复发性死亡风险增加

在INO-VATEALL试验中，与研究者所选化疗方案组相比，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者HSCT后非复发性死亡率更高，使得HSCT后100天的死亡率更高。

总体上，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分别有79/164（48%）名患者和35/162（22%）名患者接受了后续HSCT。奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组的HSCT后非复发性死亡率分别为31/79（39%）和8/35（23%）。

在奥加伊妥珠单抗组，HSCT后非复发性死亡的最常见原因包括VOD和感染。在这18例HSCT后VOD事件中，5例是致命的。奥加伊妥珠单抗组中，死亡时仍患有VOD的患者中，6名患者死于多器官衰竭（MOF）或感染（3名患者死于MOF，2名患者死于感染，1名患者死于MOF和感染）。

应密切监测HSCT后毒性，包括感染和VOD的体征和症状（参见【注意事项】）。

3、骨髓抑制

INO-VATEALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现骨髓抑制（参见【不良反应】）。

分别有83/164（51%）和81/164（49%）名患者报告了血小板减少和中性粒细胞减少。分别有23/164（14%）和33/164（20%）名患者报告了3级血小板减少和中性粒细胞减少。分别有46/164（28%）和45/164（27%）名患者报告了4级血小板减少和中性粒细胞减少。有43/164（26%）名患者报告了中性粒细胞减少伴发热（可能危及生命）。对于在治疗结束时达到CR或CRi的患者，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分别有15/164（9%）名患者和3/162（2%）名患者在末次给药后45天后血小板计数恢复到>50×10⁹/L。

接受奥加伊妥珠单抗的患者中观察到与骨髓抑制相关的并发症（包括感染和流血/出血事件）（参见【不良反应】）。有79/164（48%）名患者报告了感染（包括严重感染，其中有些可能危及生命或致命）。有8/164（5%）名患者报告了致命感染，包括肺炎、败血症伴中性粒细胞减少、败血症、败血性休克和假单胞菌败血症。有报告细菌、病毒和真菌感染。

54/164（33%）名患者报告了出血事件。8/164（5%）名患者报告了3或4级出血事件。1/164（1%）名患者报告了5级（致命）出血事件（腹腔内出血）。最常见的出血事件为鼻衄，共有24/164（15%）名患者报告。

在每次奥加伊妥珠单抗给药前，监测全血细胞计数以及奥加伊妥珠单抗治疗期间感染、出血或其他骨髓抑制导致的体征和症状。根据情况使用预防性抗感染药，并且在奥加伊妥珠单抗治疗期间和之后进行监测。在处理重度感染、流血/出血或其他骨髓抑制症状（包括重度中性粒细胞减少或血小板减少）时，可能需要中断给药、减少剂量或永久停用奥加伊妥珠单抗（参见【用法用量】）。

4、输液相关反应

在INO-VATEALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现输液相关反应。有4/164（2%）名患者报告了输液相关反应（均为2级）。输液相关反应一般发生在第1周期奥加伊妥珠单抗输液结束后不久，可自行消退或通过医学处理解决。

在给药前，建议使用皮质类固醇、解热药和抗组胺药预先处理（参见【用法用量】）。

在输液期间和输液结束后至少1小时内，密切监测患者，以防发生可能的输液相关反应，包括例如发热、寒战、皮疹或呼吸问题等症状。如果发生输液相关反应，应中断输液，并给予适当的医学处理。根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物。对于严重或危及生命的输液反应，永久停用奥加伊妥珠单抗（参见【用法用量】）。

5、肿瘤溶解综合征

在接受本品治疗的患者中，已有可能危及生命或致命的肿瘤溶解综合征（TLS）报告（参见【不良反应】）。

对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前预处理以降低尿酸水平和水合作用（参见【用法用量】）。

应监测患者TLS的体征和症状，并根据标准医疗实践进行治疗。

6、QT间期延长

在INO-VATEALL试验中，4/162（3%）名患者出现按心率校正的QT间期（QTcF）延长。使用相对基线≥60msec的Fridericia公式进行QT间期校正。没有患者的QTcF值>500msec。2/164（1%）名患者报告了2级QT延长。没有报告任何≥3级的QT延长或尖端扭转性室性心动过速事件（参见【不良反应】）。

对于有QTc延长病史或延长倾向的患者，正在使用已知可导致QT间期延长的药物的患者，以及电解质紊乱的患者，应谨慎使用奥加伊妥珠单抗（参见【药物相互作用】）。在开始治疗前、开始使用已知可延长QTc的任何药物之后，应获得心电图（ECG）和电解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测（参见【药物相互作用】）。

7、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，向孕妇给予奥加伊妥珠单抗可能会引起胚胎-胎儿损害。在动物研究中，奥加伊妥珠单抗产生胚胎-胎仔毒性的起始剂量的暴露量约是按照最大推荐剂量用药的患者暴露量的0.4倍（基于浓度时间曲线下面积（AUC））。应告知有怀孕可能的女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少8个月内应采取有效的避孕措施。告知伴侣有怀孕可能的男性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少5个月内应采取有效的避孕措施。应将对胎儿的潜在风险告知孕妇。如果女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间妊娠或疑似妊娠，建议联系其专业医护人员（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。

药物相互作用：

本品未进行系统的药物相互作用研究，体外研究数据表明：

1、代谢途径和转运体系统对本品的影响

N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼为P糖蛋白（P-gp）的底物。

2、本品对代谢途径和转运体系统的影响

（1）在临床相关浓度下，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼产生以下效应的几率较低：

抑制细胞色素P450（CYP450）酶：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

抑制UGT酶：UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。

抑制药物转运体：P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3、有机阳离子转运体（OCT）2和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1以及OATP1B3。

（2）在临床相关浓度下，本品产生以下效应的几率较低：

抑制CYP450酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

延长QT间期的药物

本品与已知可延长QT间期或诱发尖端扭转性室性心动过速的药物合并使用，可能增加有临床意义的QTc间期延长的风险。在患者使用本品时，应停止合并用药或者使用不延长QT/QTc间期的替代合并药物。如果无法避免合并使用已知可延长QT/QTc的药物，在开始治疗前、开始使用已知可延长QTc的任何药物之后，应获得ECG和电解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测（参见【注意事项】）。

关于注射用奥加伊妥珠单抗耐药有哪些表现

注射用奥加伊妥珠单抗为处方药，属于非医保报销范围，参考价格约61987.50元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。